Génomique
personnelle en cancérologie
Présentation
par Jean-Paul Baquiast 10/10/2013
L'Institut
Gustave Roussy est le premier centre de lutte contre le
cancer en Europe. Il réunit à cette fin sur
le même site 2 600 professionnels dont les missions
conjuguent les soins aux personnes atteintes de cancer, la
mise au point de thérapies nouvelles et la diffusion
des connaissances dans les communautés médicales
et scientifiques, françaises et internationales.
Gustave Roussy organise depuis plusieurs années des
colloques internationaux, dit WIN
symposium . Le 5e de ce type vient de se tenir du 10 au
13 juillet 2013. Le prochain
est prévu pour les 23 et 24 Juin 2014 . (Bannière
ci-dessus)
Parmi
les points en discussion, les applications et les perspectives
de la génomique dite personnelle en cancérologie
tiennent une place importante. La génomique personnelle,
d'une façon générale, est une nouvelle
discipline visant à identifier les caractéristiques
génétiques d'un individu, évaluer ses
risques de développer telle ou telle maladie voire
décrire certaines des grandes tendances de son tempérament.
Appliquée à la prévention et à
la thérapie dans le domaine du cancer, elle repose
sur l'identification, dans le génome d'une personne
donnée, de gènes ou groupes de gènes
qui ont été observés comme associés
à telle ou telle forme de cancer. Elle peut permettre
dans ce cas, soit de faire apparaître les risques de
développer un cancer, soit de caractériser un
cancer une fois diagnostiqué et d'envisager les méthodes
les plus adéquates pour le combattre. La cancérologie
sait aujourd'hui que les formes de cancer sont très
nombreuses. Celles-ci sont souvent de plus ou moins grande
gravité en fonction des caractéristiques biologiques
du patient individuel. L'étude de son génome
permet alors de mettre en évidence les caractères
spécifiques de la maladie chez un patient déterminé
et d'ajuster au plus près son traitement.
Cette
approche du cancer bénéficie aujourd'hui d'une
grande faveur, principalement du fait des bons résultats
thérapeutiques qu'elle permet souvent. Mais elle a
fait l'objet d'un certain nombre de critiques. La première
est son coût, qui ne permet pas encore d'en faire une
technique généralisable à l'ensemble
des populations, même dans les pays bénéficiant
d'un niveau de vie relativement élevé. Sur un
plan plus théorique, elle suscite les réserves
de tous ceux qui s'élèvent contre ce qui a été
nommé le déterminisme génétique.
Développer un cancer dépend de nombreux paramètres
dont on connait encore très mal la combinaison. Tous
ne sont pas sous le contrôle du génome. Au niveau
de celui-ci, les gènes impliqués sont nombreux,
souvent associés et de ce fait ils restent encore mal
connus. Mais ces critiques, inhérentes à toute
nouvelle perspective thérapeutique, ne doivent pas
être considérées comme des freins aux
recherches.
Concrètement,
la génomique personnelle, en cancérologie comme
dans d'autres domaines, suppose l'utilisation de « biopuces ».Les
biopuces permettent d’analyser les particularités
de l’ADN de n’importe quel individu en caractérisant
plus de 600 000 marqueurs génétiques. Il s'agit
d'une lamelle de verre sur laquelle ont été
fixés des petits fragments d’ADN, appelés
« sondes ». Le principe de son fonctionnement
repose sur le fait que l’ADN prélevé sur
n’importe quel être humain peut être associé
à de petits groupes chimiques fluorescents, et découpé
en une multitude de fragments. Lorsque l'on dépose
l’échantillon d’ADN d’un individu sur
la lamelle d’une biopuce, chaque petit fragment se fixe
sur la « sonde » qui lui est complémentaire.
Comme ils sont pourvus de molécules fluorescentes,
ils émettent de la lumière d'une certaine couleur
dès qu’ils ont atteint les sondes qui leur sont
complémentaires. Or la couleur ou longueur d'onde de
la lumière émise dépend de la composition
du fragment d’ADN humain concerné. On peut ainsi
identifier où se situent les bases azotées (adénine,
cytosine, thymine et guanine) dans le génome étudié.
L’ADN
peut être très différente, au sein d'une
espèce donnée, d'un individu à l'autre.
Elle comporte des milliers de site où telle base azotée
n'est pas la même que celle de quelqu'un fut-il génétiquement
proche. Il s'agit de ce qu’on nomme les polymophismes.
Certains polymorphismes de nucléotides peuvent introduire
chez telle personne une susceptibilité particulière
à telle maladie, ou une légère différence
dans le développement de celle-ci. Il en résulte
la nécessité, en ce qui concerne particulièrement
les cancers, d'avoir des approches personnalisées.
Il ne peut s'agir de méthodes généralisables
à grande échelle. D'où le coût
de l'utilisation des biopuces.
Celui ci a considérablement diminué depuis quelques
années, en partie du fait du succès commercial
rencontré auprès d'un public américain
aisé par de telles analyses, appliquées à
toutes sortes de questionnement concernant l'individu et ses
possibles descendances. Un certain nombre de firmes commerciales
occupent dorénavant ce créneau, en se livrant
à une concurrence faisant diminuer les prix...et parfois
la rigueur des diagnostics proposés. C'est pourquoi
l'utilisation de ces techniques dans le domaine de la thérapeutique,
notamment en matière de cancérologie, demande
à être encadrée, sinon pilotée,
par des institutions publiques, telles que Gustave Roussy
en France.
Au sein de cet Institut, l'unité de recherche UMR
981, Biomarqueurs prédictifs et nouvelles stratégies
moléculaires en thérapeutique anticancéreuse,
rattachée à l'Institut de recherche intégrée
en cancérologie à Villejuif, travaille sur 5
grands axes: cancers thoraciques, cancer de la prostate, cancer
du sein, cancer colorectal, mélanome ou cancer de la
peau.
Pour
en savoir plus
* La
technique des « puces à ADN » pour identifier
des signatures génomiques prédictives
Il s’agit de caractériser
un état observé rétrospectivement chez
des patients, par l’expression ou non d’un groupe
de gènes spécifique de cet état. Une
fois ce travail accompli, un simple test ADN chez un nouveau
patient peut prédire si oui ou non, ce patient s’oriente
vers cet état.
Le point de départ est une observation clinique faite
rétrospectivement : des patients atteints de la même
pathologie et après un même traitement s’orientent
vers un état A (par exemple : bonne réponse
au traitement), alors que d’autres patients s’orientent
vers un état B (mauvaise réponse au traitement).
Grâce aux échantillons tumoraux conservés
au sein des Centres de Ressources Biologiques (CRB), des échantillons
de tumeurs des patients, dont on sait a posteriori qu’elles
sont du groupe A et du groupe B, sont analysés.
L’ADN des tumeurs est extrait dans le laboratoire de
Recherche Translationnelle.
L’expression de tous les gènes contenus dans le
génome (44.000 gènes) est quantifiée
par une technique à haut débit, capable d’analyser
tous les gènes en une seule expérience, au sein
de la plate-forme de génomique de l’IGR, dirigée
par le Dr Vladimir Lazar.
Chaque gène est exprimé fortement, faiblement
ou pas du tout. Cette analyse dite à haut débit,
se fait sur des « puces à ADN »: une micropuce
sur laquelle il y a 44.000 spots permettant d’accrocher
chacun un gène spécifique et de traduire
son expression par un code de couleur. Ainsi, lors de la lecture
de la puce, le spot 1 correspondant au gène 1 est soit
vert : gène exprimé fortement, soit orange :
gène peu exprimé, soit rouge : gène non
exprimé.
Parmi les 44.000 gènes étudiés, certains
ne vont s’exprimer que dans les tumeurs des patients
du groupe A et pas dans celles des patients du groupe B, ou
inversement. L’expression différentielle de ces
gènes peut alors être caractéristique
de l’état A ou de l’état B.
Ce petit nombre de gène peut alors servir de signature
génomique caractéristique d’un état
(bonne ou mauvaise réponse au traitement).
Pour confirmer cette signature, il faut la tester sur une
autre population, indépendante de la première,c’est-à-dire
des patients traités dans d’autres hôpitaux.
Cette étape permet de confirmer la valeur de la signature
génomique.
Une fois cette signature établie et validée
rétrospectivement il s’agit de vérifier
si elle
peut s’appliquer prospectivement : lorsqu’un nouveau
patient se voit diagnostiquer le
cancer étudié, un simple prélèvement
de cellules tumorales peut-il permettre de dire, suite à
une analyse de l’expression des gènes de la signature
génomique, si oui ou non, il faut lui prescrire ce
traitement ? La signature génomique devient alors prédictive
de la réponse au traitement
* Interview
du Dr. Vladimir Lazar (anglais)
Le
Dr Lazar est responsable de la Plateforme
de génomique de Gustave Roussy
* WIN
Session plénière. Programme
13.00-13.25
WELCOME AND OPENING
13.00-13.05 Welcome address
Alexander Eggermont, Cancer Institute Gustave Roussy, Villejuif,
France
13.05-13.15 Opening address, chairman WIN Consortium
John Mendelsohn, MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA
13.15-13.25 How INCa is supporting the development of personalized
medicine
Agnes Buzyn, President of INCa, Paris, France13.25-18.00 PLENARY
SESSION 1
OMICS ASSAYS THAT SUPPORT PERSONALIZED CLINICAL CARE TODAY
Moderator: Alexander Eggermont, Cancer Institute Gustave Roussy,
Villejuif, France
13.25-14.55 Section 1.1: Genetics and genomics for discovery
and for clinical care
13.25-13.45 L1.01 A framework for clinical genome sequencing
in cancer
Arul Chinnaiyan, University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA
13.45-14.05 L1.02 Optimal DNA analyses for discovery research
and for making decisions about the treatment of an individual
patient.
Levi Garraway, Dana Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA
14.05-14.25 L1.03 How to pool and analyze genomic data in
order to more rapidly develop useful clinical applications
Stephen H. Friend, Sage Bionetworks, Seattle, WA, USA
14.25-14.55 General discussion: Section 1.1
15.20-16.50 Section 1.2: Technologies for detecting and assessing
genetic aberrations
15.20-15.40 L1.04 Evolving technology for genomic cancer medicine
Mark Ross, Illumina, Saffron Walden, UK
15.40-16.00 L1.05 A bioinformatics framework for clinical
sequencing
Daniel Rhodes, Life Technologies, Ann Arbor, MI, USA
16.00-16.20 L1.06 Next generation sequencing in the clinic:
The first 2200 cases-lessons learned
Gary Palmer, Foundation Medicine, Cambridge, MA, USA
16.20-16.50 General discussion: Section 1.2
16.50-18.00 Section 1.3: Proteomics for clinical oncology
16.50-17.10 L1.07 Advancing the use of proteomic studies of
tumors and blood to guide optimal clinical care
Christoph Borchers, University of Victoria – Genome BC
Proteomics Centre, Victoria, BC,
Canada
17.10-17.30 L1.08 Realizing the promise of personalized cancer
therapy by functional protein pathway activation mapping of
human tumors
Emanuel F. Petricoin, George Mason University, Manassas, VA,
USA
17.30-18.00 General discussion: Section 1.3
Automates
Intelligents s'enrichit du 