Entretien.
Jean-Pascal
Capp (JPC) et Jean-Paul Baquiast (JPB) pour Automates
Intelligents
Un nouveau regard sur le cancer
30/01/2012
à propos de la parution de l'ouvrage portant
ce titre,
chez Belin le 24 février 2012
JPB :
Cher Jean-Pascal Capp, nous nous sommes beaucoup intéressés,
sur ce site, à la théorie de l'ontophylogenèse
de Jean-Jacques Kupiec. Nous avions dès la parution
de "Ni Dieu ni gène" signalé
ce qui nous semblait être l'exceptionnelle
fécondité de cette approche. Depuis, Jean-Jacques
Kupiec a plusieurs fois bien voulu résumer
pour nos lecteurs les différents développements
de ces recherches. Aussi, lorsqu'il m'a indiqué
que vous en faisiez une application très prometteuse
à la question de l'évolution de la cellule
cancéreuse, j'ai pris contact avec vous pour
un entretien. Ceci d'autant plus que vous annoncez la
parution chez Belin le 24 février d'un livre
sur ce thème, intitulé "Nouveau
regard sur le cancer".
Je
vous propose donc de consacrer ce dialogue à
une présentation de vos travaux, précédant
la sortie de votre livre en librairie. Pour commencez,
pourriez vous nous rappeler votre parcours ?
JPC :
"Après avoir obtenu un diplôme d’ingénieur
en biologie à l’Institut National des Sciences
Appliquées (INSA) de Toulouse en 2003, et suivi
un DEA de physiopathologie humaine, j’ai entamé
une thèse de doctorat à l’Université
Paul Sabatier (UPS) de Toulouse sur les problèmes
d’instabilité du génome dans les
cellules cancéreuses. C’est durant cette
période que mes réflexions théoriques
sur le cancer ont débuté, en parallèle
avec mon travail expérimental. J’ai aussi
enseigné la biologie cellulaire à l’UPS
pendant ma thèse, avant d’obtenir mon doctorat
en cancérologie en 2006. Ce diplôme m’a
permis ensuite de travailler à Paris sur une
technologie permettant la détection d’anomalies
génétiques à une échelle
habituellement peu étudiée, le peignage
moléculaire de l’ADN. Je suis revenu à
l’INSA de Toulouse en 2008 pour y enseigner la
biologie moléculaire, à la suite de quoi
j’ai obtenu en 2009 le poste de maître de
conférences que j’occupe actuellement. J’ai
donc une activité d’enseignement en biologie
auprès d’élèves-ingénieurs,
et une activité de recherche au sein d’une
unité mixte de l’INSA, du CNRS et de l’INRA
appelée LISBP. Le cœur de mon activité
de recherche expérimentale concerne l’expression
stochastique des gènes, chère à
Jean-Jacques Kupiec, en relation avec l’adaptation
et la capacité des cellules à évoluer.
Je poursuis également mes réflexions théoriques
sur l’importance de cette expression stochastique
des gènes dans la compréhension du vivant,
notamment de phénomènes pathologiques
comme le cancer. "
JPB :
"Comment en êtes-vous venu à cette
réflexion théorique sur le cancer ?
Habituellement les doctorants en biologie travaillent
sur des sujets expérimentaux qui laissent peu
de temps aux réflexions théoriques globales
telles que celles que vous proposez. "
JPC :
"Lorsque j’étudiais la bibliographie
scientifique en rapport avec mon sujet de thèse,
l’instabilité génétique des
cellules cancéreuses, j’ai commencé
à relever un certain nombre d’incohérences
et de contradictions, dont certaines faisaient d’ailleurs
l’objet de vifs débats dans la littérature
scientifique, tandis que d’autres résultats
encore plus problématiques n’étaient
quant à eux pas ou très peu discutés.
C’est ainsi que je me suis intéressé
à la genèse du modèle dominant
dans le domaine de la cancérogenèse, qui
assigne l’origine du cancer à une ou quelques
cellules mutées au niveau d’oncogènes
ou de gènes suppresseurs de tumeurs.
D’après
ce modèle, que l’on trouve naturellement
dans les manuels de biologie et de médecine pour
décrire la genèse des cancers, ces quelques
mutations suffisent pour permettre à la cellule
touchée de contrecarrer les effets inhibiteurs
du tissu environnant, et de proliférer de manière
incontrôlée. Au fil de leur prolifération,
les cellules acquièrent de nouvelles altérations
génétiques, notamment chromosomiques (c’est-à-dire
qu’elles gagnent ou perdent des fragments de chromosomes
ou des chromosomes entiers), qui permettent à
des sous-populations de devenir de plus en plus agressives.
Ces sous-populations se propagent successivement selon
un processus sélectif pour finalement envahir
l’organisme et provoquer la mort.
Or
d’une part, je me suis aperçu que parmi
les défenseurs de l’origine génétique
des cancers, ce modèle basé sur des mutations
n’était pas universellement admis car certains
défendent le fait que ce sont des modifications
chromosomiques qui sont à l’origine du cancer,
chaque camp avançant des arguments expérimentaux
convaincants. D’autre part, en élargissant
mes lectures aux faits expérimentaux qui ne soutiennent
pas l’hypothèse génétique,
en particulier à des articles anciens qui ont
été un peu « oubliés »
depuis que le modèle dominant accapare l’attention,
je me suis aperçu qu’il est possible de
formuler un certain nombre d’arguments qui vont
à l’encontre de ce modèle de l’origine
génétique des cancers. En effet, il existe
toute une littérature, encore rarement citée
aujourd’hui, qui tend à montrer que les
événements génétiques ne
sont pas cruciaux dans les étapes précoces
du cancer ! Il y a aussi les études montrant
que des cellules cancéreuses, même si elles
sont altérées au niveau génétique,
peuvent réacquérir un comportement non-pathologique
si elles sont placées dans un environnement normal."
JPB :
"Ce constat de données contradictoires dans
la littérature scientifique vous a donc poussé
à réfléchir à un modèle
alternatif
de cancer qui
essaierait de les réconcilier. Mais quel a été
le point de départ de la conception de ce modèle ?
"
JPC :
"Parallèlement à cet examen de la
littérature scientifique sur le cancer, qui se
voulait le plus large possible et dans le temps et dans
les divers aspects de la maladie, un autre champ de
réflexion en biologie a commencé à
beaucoup m’intéresser. Il s’agit des
études qui ont clairement démontré
à partir du début des années 2000
(même si des données plus anciennes allaient
déjà dans ce sens) que l’expression
des gènes a lieu de manière stochastique,
ce qui fait que des cellules pourtant identiques génétiquement
et placées dans un environnement homogène
expriment leurs gènes de manière hétérogène
au sein de la population et variable au cours du temps.
Si l’on ajoute le fait que les interactions entre
macromolécules biologiques sont loin d’être
aussi spécifiques que ce qui est habituellement
admis depuis les débuts de l’âge moderne
de la biologie moléculaire, tout ceci remet en
cause la conception du vivant, et notamment du développement
des organismes, basée sur un ensemble de régulations
géniques spécifiques qui auraient lieu
grâce à cette spécificité
des interactions biologiques.
Bien
sûr je dois ici citer la lecture du livre de Jean-Jacques
Kupiec et Pierre Sonigo « Ni Dieu ni gène »
que vous mentionniez. Elle a été déterminante
dans ma prise de conscience de cette difficulté
inhérente au modèle du programme génétique.
La lecture des articles plus anciens de Jean-Jacques
Kupiec, qui a formulé dès les années
80 son modèle de développement et de différenciation
basé sur un phénomène de hasard-sélection
et l’expression stochastique des gènes,
m’a aussi permis de remonter dans le temps dans
la littérature touchant à ce domaine.
C’est ainsi que, là encore, une remise en
question du modèle dominant en biologie du développement
m’a paru nécessaire et évidente,
et que j’ai commencé à réfléchir
à la manière dont le modèle proposé
par Jean-Jacques pouvait aider à mieux comprendre
la cancérogenèse. Et je me suis vite aperçu
qu’un grand nombre de résultats qui semblent
contradictoires au sein du modèle de l’origine
génétique des cancers pouvaient s’intégrer
de manière tout à fait cohérente
lorsqu’on commence avant tout par repenser la manière
dont se forme un tissu. Ainsi la manière dont
il se désorganise dans le cas du cancer peut
être envisagée avec un œil neuf."
JPB :
"Alors en quoi le modèle de l’ontophylogenèse
de Jean-Jacques Kupiec permet-il de mieux comprendre
la cancérogenèse ?"
JPC :
"J’ai mentionné tout à l’heure
les contradictions entre des modèles génétiques
de cancérogenèse ainsi que des données
montrant que l’environnement cellulaire pourrait
être un facteur clé capable de supprimer
le caractère cancéreux d’une cellule.
Les études sur le microenvironnement tumoral
sont en pleine effervescence depuis 10 à 15 ans,
et montrent bien que le seul aspect génétique
de la cellule cancéreuse n’est pas suffisant.
Mais ces études considèrent le plus souvent
le microenvironnement tumoral comme un facteur favorisant
la progression de la maladie qui est généré
par les cellules cancéreuses. Elles ne mettent
aucunement en cause l’origine génétique
des cancers. Le microenvironnement altéré
ne serait qu’une conséquence de la prolifération
anormale et du comportement des cellules cancéreuses.
Très peu de chercheurs considèrent que
l’origine du cancer peut se situer au niveau du
microenvironnement cellulaire et que c’est justement
la perturbation de l’organisation tissulaire qui
est le facteur premier qui déstabilise les cellules.
Or
il existe de nombreux arguments expérimentaux
qui soutiennent cette hypothèse, et le modèle
de l’ontophylogenèse permet de mieux les
comprendre. En effet, d’après ce modèle,
les cellules non-différenciées sont intrinsèquement
instables et expriment des phénotypes, notamment
de différenciation, de manière aléatoire
du fait de l’expression stochastique des gènes.
C’est seulement a posteriori que certaines de ces
caractéristiques de différenciation sont
stabilisées par le microenvironnement cellulaire
lorsque ces caractéristiques permettent d’établir
des interactions avec lui. Ainsi l’expression des
gènes ayant permis ces interactions est stabilisée
par des voies de signalisation cellulaire issues de
ces phénomènes d’interaction. L’aspect
stochastique de l’expression des gènes en
est grandement diminué, les fluctuations phénotypiques
et la prolifération cessent, et les cellules
sont intégrées dans un tissu différencié
au sein d’un ensemble de cellules qui se sont différenciées
dans la même voie.
De la sorte, si les interactions avec le microenvironnement
cellulaire sont à l’origine de la stabilisation
des cellules en des formes différenciées,
il est possible de concevoir l’origine du cancer
et de la déstabilisation des cellules comme une
rupture de l’équilibre tissulaire et des
interactions cellulaires issues de ce processus de différenciation.
Toute molécule capable de perturber cet équilibre
engendrerait une reprise de l’expression fortement
stochastique des gènes, avec une perte du « contrôle »
par le microenvironnement, une perte des caractéristiques
de différenciation, une reprise de la prolifération,
et une déstabilisation globale de la cellule.
Il est possible alors de comprendre les données
sur l’influence de l’environnement cellulaire
sur le comportement cancéreux car il peut être
inducteur de tumeurs s’il est perturbé,
et suppresseur de tumeurs si un environnement « normal »
est rétabli.
JPB :
"Qu’en est-il alors de l’aspect génétique
?"
JPC :
"Si la cancérogenèse débute
par une rupture de l’équilibre tissulaire
qui engendre une reprise de l’expression stochastique
des gènes et une déstabilisation des cellules,
l’ensemble des processus cellulaire en serait affecté,
notamment les voies de maintien de l’intégrité
du génome. En effet, ces voies sont elles aussi
sous la dépendance de gènes qui sont exprimés
de manière stochastique dans les cellules. Si
l’expression génique est globalement déstabilisée
dans les cellules précancéreuses, des
fluctuations aléatoires dans l’expression
des gènes intervenant dans ces voies sont inévitables.
Or l’efficacité de ces voies est fortement
dépendante du niveau d’expression des gènes
codant pour les protéines impliquées.
L’intégrité du génome en serait
alors compromise car les voies de réparation
de l’ADN par exemple se verraient perturbées
de manière aléatoire dans certaines cellules,
avec le risque de produire et d’accumuler plus
facilement des altérations génétiques.
Selon les voies touchées, ce seraient soit des
mutations, soit des altérations chromosomiques
qui apparaîtraient en premier. Voir l’apparition
des ces altérations comme une conséquence
d’un phénomène plus précoce
permet donc de résoudre le débat entre
les différents modèles génétiques
qui considèrent soit les mutations, soit les
altérations chromosomiques comme les événements
premiers.
Mais
cela ne veut pas dire que ces modifications génétiques
n’ont pas un rôle important par la suite.
Au contraire, lorsque les conditions environnementales
permettent la progression de la maladie, ces altérations
génétiques peuvent rendre les cellules
plus agressives et donc être sélectionnées.
C’est pourquoi certaines d’entre elles sont
fréquemment observées. Cela ne signifie
pas qu’elles sont à l’origine du processus,
ni qu’elles empêchent la cellule de retrouver
un comportement normal si l’environnement est modifié.
Il en est de même pour l’instabilité
dite épigénétique qui correspond
aux variations des modifications chimiques de la chromatine
qui ne touchent pas la séquence de l’ADN
génomique, mais modifient le taux d’expression
des gènes. De fortes fluctuations aléatoires
de l’expression des gènes qui interviennent
dans la mise en place de ces modifications peuvent engendrer
des profils de modifications épigénétiques
aberrants qui font progresser la maladie.
JPB :
"D’autres caractéristiques cancéreuses
importantes sont-elles expliquées par votre modèle ?"
JPC :
"Je pourrais en citer beaucoup, que mes lecteurs
trouveront dans mon livre, mais j’aimerais mentionner
ici un autre champ de recherche qui se développe
beaucoup depuis une quinzaine d’année :
celui qui touche aux cellules souches cancéreuses
(CSC). La maladie est désormais majoritairement
conçue comme ayant pour origine et étant
maintenue par une sous-population de cellules peu différenciées
appelées CSC. Le fait que ces cellules soient
issues de cellules souches normales ou de cellules différenciées
qui se seraient dédifférenciées
n’est pas clair, mais elles ont été
identifiées sur la base de caractéristiques
d’autorenouvellement (telles que celles que présentent
les cellules souches normales), et sur la base de leur
capacité à reformer des tumeurs lorsqu’elles
réinjectées en faible nombre dans un individu
sain, contrairement aux autres cellules cancéreuses.
Ainsi, pour la majorité des chercheurs, ce sont
des mutations au sein de ces cellules qui engendrent
le cancer. On voit donc que l’origine génétique
n’est pas encore remise en cause. Le modèle
dominant s’est adapté à ces données
récentes en considérant que des mutations
doivent toucher non seulement les oncogènes et
gènes suppresseurs de tumeurs « classiques »,
mais aussi les gènes impliqués dans l’autorenouvellement.
Toutefois
ces données peuvent être interprétées
de manière radicalement différente. On
a montré récemment que ce qui fait une
cellule souche est un état d’instabilité
permanente liée à l’expression généralisée
et stochastique du génome, plutôt qu’une
identité bien précise définie par
l’expression de quelques gènes dont ceux
de l’autorenouvellement. Or dans le modèle
que je propose, la rupture de l’équilibre
tissulaire est capable de générer de telles
cellules à l’expression génique globalement
déstabilisée. C’est même la
première conséquence de cette perturbation.
On peut donc imaginer que les CSC apparaissent très
précocement du fait de la reprise de l’expression
fortement stochastique des gènes (y compris de
ceux de l’autorenouvellement) au sein de cellules
qui étaient auparavant bien différenciées,
voire même que des cellules souches normales,
dont le processus de différenciation est perturbée
par des altérations du microenvironnement cellulaire,
puissent « dégénérer »
en n’étant plus « guidées »
vers leur voie de différenciation par cet environnement,
acquérir des altérations génétiques
et devenir CSC. Voilà un autre aspect important
du modèle.
JPB :
"Venons-en à la genèse de ce livre.
Comment en êtes-vous venu à rédiger
une tel ouvrage comprenant tant de références
(plus de 600) ?"
JPC :
"La rédaction a débuté par
la reprise de mon manuscrit de thèse dans lequel
j’abordais déjà la genèse
du modèle génétique du cancer dans
l’introduction, ainsi que le modèle de cancérogenèse
alternatif que je propose dans la discussion. J’ai
donc supprimé toute le travail expérimental,
complété et étoffé les chapitres
théoriques existants, et en ai ajouté
bien d’autres sur des aspects divers de la cancérogenèse.
La première partie du livre est donc constituée
d’une brève histoire et d’un état
de lieux de la recherche sur la cancérogenèse,
où je mets en avant les principales contradictions
et impasses dans lesquelles elle se trouve. La seconde
moitié de l’ouvrage est constituée
de la description du modèle de cancérogenèse
basé sur l’ontophylogenèse (dont
je rappelle les principaux arguments et que je soutiens
par quelques travaux expérimentaux récents).
J’ai aussi complété la réflexion
avec les implications thérapeutiques du modèle,
que j’évoque dans le troisième et
dernier chapitre du livre. Ce livre comprend de très
nombreuses références car il est l’aboutissement
de nombreuses années de lecture et de réflexion
sur le cancer.
J’ai
jugé nécessaire de donner l’ensemble
de ces références aux biologistes, médecins
ou étudiants qui voudraient retourner aux articles
originaux. Quant au lecteur sans formation particulière
en biologie, j’espère avoir réussi
à ne pas tenir un propos trop technique pour
lui permettre de saisir les enjeux et les conclusions
du livre. C’est d’ailleurs ce que j’avais
déjà tenté de faire dans ma contribution
à l’ouvrage collectif « Le hasard
au cœur de la cellule » (2009, Editions
Matériologiques 2011) à l’occasion
duquel j’ai rencontré Marc Silberstein qui
est l’éditeur de mon livre et qui a soutenu
ce projet dès sa conception."
JPB :
"Pour conclure avez-vous actuellement des travaux
expérimentaux en cours visant à valider
vos hypothèses sur la cancérogenèse ?"
JPC :
"Concevoir une expérience clé permettant
de valider l’ensemble de ces hypothèses
paraît très difficile. Ce n’est qu’en
s’intéressant à certains aspects
individuellement que l’on pourra réellement
redessiner le processus de cancérogenèse
de manière alternative. J’espère
que la cohérence de mon propos est un premier
élément en faveur de mes hypothèses,
mais pour ma part je m’intéresse notamment
sur le plan expérimental au phénomène
de déstabilisation du génome en lien avec
l’expression stochastique des gènes. Si
une déstabilisation globale des cellules précancéreuses
a lieu du fait de la perturbation des interactions cellulaires
et de la reprise de l’expression stochastique des
gènes, les voies de maintien de l’intégrité
du génome pourraient en être perturbées.
J’essaye de montrer un lien entre une expression
hautement stochastique des gènes impliqués
dans le maintien de l’intégrité du
génome et l’acquisition accélérée
d’altérations génétiques.
Pour cela, les microorganismes peuvent fournir des modèles
d’étude plus faciles à manipuler
et à maîtriser avant de passer à
l’étude de cellules cancéreuses.
Il s’agit de valider un aspect important du modèle
que je propose.
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