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Nouveaux paysages à explorer dans l'étude des causes des cancers
par Jean-Paul Baquiast et Christophe Jacquemin - 17/08/2011

Le combat de la science contre le cancer n'a pas enregistré de véritables succès depuis une dizaine d'années. On a fait valoir l'effet nocif de certains environnements, on a pu grâce à la chimiothérapie (sans mentionner la chirurgie) ralentir ou éradiquer certains cancers, mais les causes de la transformation d'une cellule saine en cellule cancéreuse demeurent encore mystérieuses.

Or des recherches récentes, présentées lors du dernier Meeting annuel de l'American Association for Cancer Research à Orlando, avril 2011(1), font suspecter que l'on commence à découvrir ce que certains scientifiques nomment "un nouveau continent". Les chercheurs l'avaient jusqu'à présent sous les yeux mais ne le voyaient pas. Ils étaient trop fixés semble-t-il sur les analyses génétiques traditionnelles visant à expliquer les mutations enregistrées par le génome d'une cellule devenant cancéreuse.

Sur cette question stratégique de la découverte scientifique, Howard Bloom dans le manuscrit de son dernier livre qu'il nous a communiqué, explique que pour inventer il faut regarder ce que l'on a sous les yeux comme si on ne l'avait jamais vu. On découvre alors ce que les autres, qui regardent la même chose, ne voient pas. Le conseil est bon, mais il ne suffit pas toujours à échapper au poids des théories admises.

Pier Paolo PandolfiUn article du New York Times(2) nous semble résumer parfaitement ce qui sera probablement une révolution en cancérologie. Les généticiens pensaient avoir à peu près compris les modalités selon lesquels mutait le génome d'une cellule en voie de cancérisation. Ils espéraient qu'en approfondissant ce mécanisme, l'ensemble du processus pourrait être élucidé dans la décennie. Des progrès thérapeutiques importants auraient pu alors en découler(3).
Or à Orlando, une équipe de chercheurs dirigée par le Dr Pier Paolo Pandolfi [chercheur italien travaillant aux Etats-Unis en qui certains voient un nouveau prix Nobel(4)] vient d'annoncer avoir découvert ce qu'il nomme la Pierre de Rosette d'un nouveau langage entre les gènes constituant l'ARN. Langage jusqu'ici jamais étudié(5).

Ce pourrait être dans la lutte contre le cancer à la fois une bonne et une mauvaise nouvelle. Une bonne nouvelle car toute avancée théorique peut entraîner des retombées médicales inattendues. Aussi une mauvaise nouvelle car le paysage biologique qui se découvre paraît alors d'une énorme complexité, appelant à de nouvelles recherches approfondies et par conséquent à des moyens de laboratoire accrus.

Ce n'est pas seulement la question des causes jusqu'ici connues du cancer qui serait concernée mais plus généralement celle qui résulterait des interactions entre les génomes des cellules des organismes vivants supérieurs et les génomes des populations de microbes qui les colonisent. Ces populations constituent ce que l'on appelle maintenant le microbiome. Ces micro-organismes, dont les gènes interagissent en permanence avec ceux des cellules, selon des modalités que l'on approfondira peu à peu, sont engagés dans une compétition darwinienne qui bien évidemment n'a pas pour finalité la bonne santé de l'organisme hôte, mais le succès reproductif de leur propre souche.

Les microbes égoïstes

On pourrait reprendre ici la métaphore popularisée par Richard Dawkins, celle du "gène égoïste"(6). En ce cas l'égoïsme des microbes vivant sur l'organisme ou au sein du milieu fréquenté par celui-ci complète l'égoïsme des ses gènes. On le savait déjà : les microbes ne nous veulent pas systématiquement du bien. Mais la métaphore prend une nouvelle actualité, car les recherches actuelles éclairent l'aspect génétique des interactions "égoïstes" entre microbes et cellules.

Le schéma jusque là admis était que le développement de cellules cancéreuses provenait de mutations aléatoires encourageant les gènes favorisant la croissance anarchique de la cellule au détriment de ceux pouvant la freiner. Aujourd'hui cependant, il est apparu qu'il fallait prendre en considération l'activité de l'ADN dit poubelle ou non-codante, qui constitue l'essentiel de tous les génomes. Il s'agit de segment de nucléotides qui ne sont pas censés coder pour les protéines intervenant dans le développement de la cellule ou de l'organisme.

Or ces segments, dits aussi pseudo-gènes secrètent anarchiquement des morceaux d'ARN messager (l'ARN messager porte l'information de l'ADN aux ribosomes des cellules lors de la reproduction de celles-ci) qui pourraient jouer un rôle dans les mutations produisant des cellules cancéreuses. Ils ont donc un effet codant lui-même apparemment anarchique.

Par ailleurs, l'équipe du Dr Pandolfi a montré que 98% des cellules intervenant dans la production des gènes codant au sein d'un organisme complexe appartiennent à des microbes se développant en symbiose avec celui-ci (le microbiome). Or ces microbes développent eux-aussi des pseudo-gènes qui interfèrent avec ceux de la cellule. Il s'établit alors un "dialogue" complexe entre l'ensemble des micro-ARN provenant des microbes internes à l'organisme, de ceux qui sont présents dans son environnement et des cellules de l'organisme lui-même. Ils échangent ce que les chercheurs ont appelé des ceRNAs, ou “competing endogenous RNAs". En se liant à un ARN messager cellulaire destiné à empêcher la croissance anarchique d'une cellule, ces CeRNAs peuvent par exemple bloquer le mécanisme protecteur.

Bases du langage ceRNA
Bases du langage ceRNA -
Figure tirée de l'article de l'équipe du Professeur Pandolfi paru dans Cell : Volume 146, issue 3, pages 33 à 358 (28 juin 2011).


Diverses variétés d'agents non-codants de type CeRNA, dotées de noms exotiques, avaient été identifiés. Il faut maintenant rechercher leur rôle dans le dérèglement des mutations cellulaires. Ceci conduit à une approche plus globale de la tumeur. Au sein de l'organisme atteint par le cancer, on en arrive alors à considérer que l'alliance entre les cellules cancéreuses d'une tumeur et les microbes se traduit par l'apparition d'un véritable nouvel organisme parasite doté de ses lois propres de développement. Il comporte ainsi des cellules saines qui semblent coopérer avec les cellules cancéreuses pour faciliter leur croissance et la formation de métastases.

On voit que les recherches sur les causes et modalités de vie des tumeurs auront désormais beaucoup plus de points à élucider que ce qui était initialement prévu. Elles devront s'accompagner de recherches sur les microbiomes et leurs relations en termes génétiques avec les pathologies cancéreuses ou autres, dont le nombre apparaît désormais très grand. Il n'est pas du tout certain dans ces conditions que l'ensemble des mécanismes de la cancérisation puissent, comme espéré précédemment, être mis à jour dans les prochaines années. Il restera aussi à répondre à la vieille question, cependant tellement actuelle : pourquoi certaines personnes attrapent un cancer et d'autres pas ?

En revanche, beaucoup de lumières devraient être apportées sur la biologie des microbes en relation avec les organismes multicellulaires. Pour reprendre le terme d'Howard Bloom, il s'agissait jusqu'ici d'éléments que les chercheurs avaient jusqu'ici sous le nez mais qu'ils ne voyaient pas – ou qu'ils ne voyaient guère.
Maintenant ils devraient les voir(7).

NB : Cette question des ceRNAS - apparemment très importante - n'a pas grand chose à voir avec les problématiques européennes, sauf peut-être en un point. Le Dr Pandolfi, responsable de ce qui semble devoir être une découverte majeure, est un chercheur Italien expatrié aux Etats-Unis pour y chercher un environnement favorable. En Europe, pendant ce temps, les crédits de recherche ne cessent d'être réduits. Il faut bien rassurer les agences de notation.

Bibliographie
(1) Meeting à Orlando de l'American Association for Cancer Research, Avril 2011 :
http://www.aacr.org/home/public--media/aacr-in-the-news.aspx?d=2381
(2) "Cancer’s Secrets Come Into Sharper Focus", article de George Johnson
:
http://www.nytimes.com/2011/08/16/health/16cancer.html?_r=1
(3) "The Hallmarks of Cancer", Douglas Hanahan and Robert A. Weinberg : http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867400816839
suivi de "Hallmarks of Cancer : The Next Generation" :
http://www.cell.com/abstract/S0092-8674%2811%2900127-9
(4) Pier Paolo Pandolfi :http://www.hms.harvard.edu/dms/bbs/fac/pandolfi.php
(5) "A ceRNA Hypothesis : The Rosetta Stone of a Hidden RNA Language ?", par Leonardo Salmena, Laura Poliseno, Yvonne Tay, Lev Kats, Pier Paolo Pandolfi, Cell, Volume 146, Issue 3, Pages 353-358, Publication en date 28 juin 2011.
http://www.cell.com/abstract/S0092-8674%2811%2900812-9
(6) "The Selfish Gene", célèbre ouvrage du biologiste et éthologiste Richard Dawkins, publié en 1976 chez Oxford University Press - Edition française "Le gène égoïste", publié aux Editions Menges - 1978.
Citation : "Nous sommes des machines destinées à assurer la survie des gènes, des robots programmés de façon aveugle pour transporter et préserver les molécules égoïstes appelées gènes".
(7) Il nous semble que la théorie et les recherches relatives à l'ontophylogenèse de Jean-Jacques Kupiec devraient aussi se trouver encouragées par cette approche.
Lire sur ce site http://www.automatesintelligents.com/interviews/2009/kupiec.html