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Article
Une
approche darwinienne de l'ontogenèse
par Jean-Jacques Kupiec,
Centre Cavaillès, Ecole normale supérieure
07/09/2009
Jean-Jacques
Kupiec est l'auteur de "L'origine des individus",
editions Fayard. Le temps des sciences (2008).
La version anglaise de l'ouvrage est parue sous le titre "The
Origin of Individuals chez World Scientific", en mars
2009.
Nous Jean-Jaques Kupiec de cet article.
Automates
Intelligents
1
Introduction : L'ordre par l'ordre.
Depuis
ses débuts la génétique a été
dominée par un déterminisme strict. Au XIXe
siècle, pour Weismann, il existait une structure moléculaire
contenue dans le noyau des cellules qu'il appelait le plasma
germinatif déterminant entièrement les propriétés
des êtres vivants. Pour Mendel et Morgan les gènes
étaient censés gouverner les caractères
héréditaires d'une manière tout aussi
rigoureuse. Ce déterminisme fut ensuite adopté
par les biologistes du XXe siècle et l'analyse qu'en
fit Schrödinger dans son livre « Qu'est-ce que
la vie ? » (1944) eut une influence prépondérante
sur le développement de la biologie moléculaire.
Dans la première partie de son livre il souleva la
question de l'origine de l'ordre dans les systèmes
naturels et il en conclut qu'il existe une différence
fondamentale entre la physique et la biologie portant sur
les principes premiers de ces sciences. Selon lui la physique
serait soumise à un « principe d'ordre à
partir du désordre » alors qu'un « principe
d'ordre à partir de l'ordre » régirait
la biologie.
Au niveau microscopique les molécules des systèmes
physiques sont soumises à l'agitation thermique
et donc au hasard brownien. Mais, à notre niveau
macroscopique les mêmes systèmes peuvent être
décrits par des lois déterministes. Cela est
dû au nombre immense de particules impliquées
dans ces systèmes. Du fait de la loi des grands nombres,
la variabilité devient négligeable et le système
semble se comporter de manière déterministe
alors que les lois sous-jacentes sont probabilistes. Toute
la physique statistique fonctionne selon ce schéma.
La diffusion fournit un exemple caractéristique.
Les molécules et les atomes individuels se déplacent
par une marche au hasard mais au niveau macroscopique la
diffusion est décrite par les lois déterministes
de Fick. Un tel « principe d'ordre à
partir du désordre » peut-il également
fonctionner en biologie ? Selon Schrödinger et les
biologistes moléculaires la réponse est négative.
Du fait de leur nombre trop petit, si les molécules
biologiques étaient soumises au hasard brownien la
variabilité des phénomènes physiologiques
serait trop grande, incompatible avec la très grande
précision et la reproductibilité qui les caractérisent.
Il doit donc exister, selon Schrödinger, un «
principe d'ordre à partir de l'ordre
» qui permet aux protéines d'échapper
au hasard brownien et de se comporter de manière
très précise. Ce principe correspond à
ce que nous appelons aujourd'hui l'information
génétique. Ainsi, les molécules biologiques,
au lieu de se comporter de manière purement statistique
comme celles d'un système physique, seraient
dirigées d'une manière strictement déterminée
par les instructions correspondant à cette information
génétique contenue dans les gènes.
Un tel principe soulève immédiatement la question
des modalités concrètes de la mise en œuvre
de l'information génétique. Par quel
processus matériel l'organisme virtuel codé
dans les gènes est-il transformé en un être
réel ? Comment les signaux biologiques véhiculent-ils
l'information ? Schrödinger suggéra l'existence
de lois physiques particulières à la biologie
mais à partir des années 1960, ce fut la propriété
d'auto-assemblage sétéréospécifique
des protéines qui fut mise en avant par les biologistes
moléculaires pour régler ce problème.
La propriété de stéréospécificité
induirait des interactions moléculaires rigoureusement
ordonnées. De par les contraintes de forme et de
charge électrique liées à leur structure
tri-dimensionnelle, les protéines se reconnaîtraient
et interagiraient spécifiquement, comme les pièces
d'un puzzle, chaque protéine n'ayant
qu'un seul partenaire moléculaire, ou un nombre
défini très limité, excluant ainsi
toute possibilité combinatoire et tout hasard dans
ces interactions (Figure 1). Or, la structure tridimensionnelle
des protéines dépend de leur séquence
en acides aminés et celle-ci dépend elle-même
de la séquence en nucléotides de l'ADN.
L'information génétique contrôlerait
ainsi les processus biologiques par l'intermédiaire
de ces phénomènes d'interaction moléculaire
spécifique. Cette propriété d'auto-assemblage
stéréospécifique a d'abord été
proposée par Caspar et Klug (1962) pour expliquer
la morphogenèse de particules virales, puis elle
a été utilisée pour expliquer tous
les phénomènes de morphogenèse cellulaire.
Mais, son utilisation a été encore plus générale
puisqu'elle sert aussi d'explication aux phénomènes
de régulation de l'expression des gènes
et de la signalisation cellulaire. Selon cette conception,
des réseaux de gènes ou de protéines
dont la structure dépend des propriétés
d'interactions spécifiques entre ADN et protéines
ou entre protéines expliqueraient le fonctionnement
des cellules. Le modèle de régulation spécifique
de l'opéron lactose chez la bactérie
E. Coli proposé par Jacques Monod et François
Jacob au début des années 1960 (Jacob et Monod,
1961) constitue le point de départ de cette conception.
Dans ce modèle strictement déterministe, un
gène est actif ou réprimé selon qu'il
interagit spécifiquement avec une protéine
activatrice ou un répressive. Par complexification
de ce modèle, le programme génétique
des organismes pluricellulaires a été conçu
comme une cascade de tels signaux spécifiques «
on » ou « off » régulant séquentiellement
l'activité des gènes et constituant
l'équivalent de circuits cybernétiques
(Monod et Jacob, 1961). La signalisation cellulaire quant
à elle est expliquée par le même type
de mécanisme. Les signaux activent des récepteurs
cellulaires qui déclenchent des cascades d'interactions
moléculaires intracellulaires aboutissant à
la réponse de la cellule, la spécificité
de cette réponse dépendant de la spécificité
des interactions moléculaires. Ainsi dans cette théorie,
l'organisation biologique, la précision des
mécanismes cellulaires et la reproductibilité
de l'ontogenèse sont assurées par cet
ordre moléculaire sous-jacent. Le principe de l'ordre
par l'ordre de Schrödinger s'incarne par
la constitution des ces réseaux de protéines
qui expliqueraient tous les phénomènes du
vivant au niveau macroscopique.
Figure
1 : Stéréospécificité et réductionnisme
génétique.
A. la propriété de stéréospécificité
met en œuvre le principe de l'ordre par l'ordre:
comme dans un puzzle les protéines se reconnaissent
spécifiquement selon leur forme et leur charge électrique.
A partir d'un ensemble donné de protéines,
une seule structure (phénotype) peut se former. B.
Ce principe est à la base du réductionnisme
génétique : les gènes codent spécifiquement
pour les protéines, celles-ci se reconnaissent spécifiquement
et forment les cellules. A leur tour, les cellules se reconnaissent
grâce aux signaux spécifiques qu'elles
échangent et s'organisent en tissus, qui à
leur tour forment les organes … Chaque niveau d'organisation
est ainsi produit par les interactions spécifiques
du niveau inférieur, du gène jusqu'au
phénotype.
Cette théorie permet de comprendre la rationalité
du programme de recherche de la biologie moléculaire
depuis les années 1960. Puisque tout phénomène
biologique correspond à une cascade d'interactions
moléculaires, pour le comprendre il faut isoler au
moins une molécule (ou le gène correspondant)
impliqué dans ce phénomène et à
partir de là rechercher les molécules partenaires
avec lesquelles elle interagit pour reconstituer le réseau
d'interactions moléculaires.
Dans le présent article, nous allons exposer les
données les plus récentes obtenues dans l'étude
des interactions moléculaires pour montrer qu'elles
ne possèdent pas le haut niveau de spécificité
attendu. Nous analyserons également les conséquences
de ce fait expérimental pour la compréhension
de l'organisation biologique. Nous serons ainsi amenés
à décrire les principes généraux
de la théorie de l'ontophylogenèse et
ses modèles d'application au problème
de la différenciation cellulaire.
2
Le manque de spécificité des protéines.
Les
programmes de recherche visant à identifier les réseaux
de protéines et de gènes ont permis les progrès
considérables de la biologie moléculaire.
Un très grand nombre de protéines impliquées
dans des phénomènes normaux ou pathologiques
comme le développement embryonnaire ou le cancer
ont été identifiées. Parallèlement,
pour chacune de ces protéines, les partenaires moléculaires
ont été identifiés. Il est donc devenu
possible d'évaluer si les protéines
possèdent le niveau de spécificité
nécessaire au bon fonctionnement des réseaux
qu'elles constituent. Nous allons voir que c'est
loin d'être le cas. Contrairement à ce
qui était prédit, elles peuvent interagirent
avec de nombreux partenaires moléculaires.
Ce
manque de spécificité des protéines
est vérifié pour des protéines impliquées
dans tous les phénomènes biologiques. Il affecte
des enzymes dans leurs relations avec leurs substrats et
des anticorps ou des récepteurs de lymphocytes T
dans leurs relations avec les antigènes (voir par
exemple : Mundorff et coll., 2000 ; Garcia et coll., 1998
; Sperling et coll., 1983 ; Manivel et coll., 2002 ; Amrani
et coll., 2001 ; Hausmann et coll., 1999 ). De manière
encore plus significative en ce qui concerne la régulation
des processus biologiques et l'organisation des êtres
vivants, le manque de spécificité affecte
également les protéines impliquées
dans la signalisation cellulaire et l'expression des
gènes (voir par exemple : D'Ari et Casadesus, 1998
; Manivel et coll., 2000 ; Guggenmos et coll., 2004 ; Dutoit
et coll., 2002 ; Hunter, 2000 ; Bray, 2003 ; Moggs et Orphanides,
2001 ; Biggin, 2001 ; Nan et coll., 1997 ; etc.). Les cas
décrits dans la littérature sont innombrables
et il n'est pas utile de les décrire un par
un. En effet, il existe aujourd'hui des données
globales sur la structure des résaux de protéines
qui démontrent sans équivoque le manque de
spécificité des protéines. Nous allons
donc exposer ces résultats globaux, nous présenterons
ensuite les causes et les conséquences du manque
de spécificité des protéines en les
illustrant avec des exemples précis.
Les réseaux d'interactions entre protéines
ont été étudiés globalement
dans plusieurs organismes comme la levure, la drosophile
ou l'homme (Bork et coll., 2004). On a tracé
les cartes de toutes les interactions qui peuvent avoir
lieu dans une cellule. Ces études des protéomes
à grande échelle ne sont pas encore absolument
exhaustives mais les résultats qu'elles apportent
sont déjà tout à fait significatifs.
Les réseaux d'interactions protéiques
possèdent une structure caractérisée
par une région centrale où la densité
de connexion est la plus forte. Elle est constituée
par environ 10% du nombre total des protéines qui
peuvent se lier à des centaines d'autres partenaires.
A la périphérie des réseaux la connectivité
est moins forte mais sur l'ensemble des réseaux
elle est en moyenne comprise entre 7 et 8. De ce fait, toutes
les voies d'interactions protéiques, impliquées
dans le métabolisme la signalisation ou l'expression
des gènes, sont interconnectées avec de très
nombreux points de contact entre elles (Barabasi et Oltvai,
2004 ; Albert, 2005).
Ces études globales confirment donc les résultats
qui avaient été obtenus dans celles restreintes
à des protéines particulières. Contrairement
à ce qui était prédit de nombreuses
protéines peuvent interagir avec de nombreux partenaires
moléculaires.
3
Les causes du manque de spécificité moléculaire.
Il
existe de multiples causes au manque de spécificité
des protéines. Elles sont de différentes natures
et elles agissent de concert.
3.1
La multiplicité des domaines d'interactions
Les
protéines interagissent via des domaines d'interaction
(Hunter, 2000). Ce sont des motifs structuraux correspondant
en général à des séquences longues
de 40 à 150 d'acides aminés. Il en existe
un grand nombre correspondant à des séquences
différentes. Une cause du manque de spécificité
tient au fait que le même domaine peut être
porté par de nombreuses protéines . La séquence
codant pour le domaine appelé SH2 est présente
115 fois dans le génome humain et la séquence
du domaine SH3 de est présente 253 fois (Pawson et
Nash, 2003). De plus, ces domaines répétés
reconnaissent souvent des séquences de liaison très
courtes ne mesurant que quatre à dix acides aminés.
Elles sont elles-mêmes de ce fait présentes
dans une multitude de protéines qui sont autant de
partenaires moléculaires possibles. Ainsi, le domaine
SH3 reconnaît la séquence d'acides aminés
P-X-X-P . De nombreux autres domaines d'interaction
propices à de telles combinatoires ont été
identifiés (Castagnoli et coll., 2004).
3.2
La plasticité des sites d'interaction
Une
autre cause de non spécificité moléculaire
détruit la conception que nous nous faisons d'une
interaction moléculaire entre deux entités
bien définies. Non seulement les mêmes domaines
d'interaction sont présents dans de nombreuses
protéines mais un même domaine protéique
peut se lier à des ligands différents. Le
domaine appelé MH2 des protéines SMAD en fournit
un exemple. Ces protéines sont utilisées dans
la transduction de signaux entre la membrane cellulaire
et le noyau où elles modulent l'activité de
plusieurs gènes. Pendant ce transfert leur domaine
MH2 interagit avec de nombreux partenaires portant des séquences
de liaison différentes (Pawson et Nash, 2003). Ce
phénomène multiplie la combinatoire des interactions
possibles et remet en cause de la vision statique de la
stéréospécificité. En effet,
pour un même domaine les ligands possibles peuvent
être très différents par leur forme,
leur taille et leur composition en acides aminés.
Il y a un nombre croissant d'arguments qui indiquent que
ce phénomène est dû au fait qu'un site
d'interaction protéique n'est pas une entité
statique mais dynamique. Sa structure tridimensionnelle
n'est pas rigide mais flexible. Elle change constamment
de conformation. Une protéine en solution serait
en réalité une population constituée
d'un mélange de plusieurs conformations en équilibre
dynamique, chacune possédant une « spécificité
» potentielle particulière. Les structures
déduites par cristallisation ne sont en fait que
des images figées qui élimine cette diversité
de conformations. Dans cette perspective, ce n'est
pas la structure pré-existante de la protéine
qui détermine ses interactions futures mais le ligand
qui stabilise une de ces conformations (Ma et coll., 2002).
3.3
Les protéines désordonnées
Il
y a une cause de non spécificité encore plus
radicale. Nous l'avons déjà souligné,
la biologie moléculaire repose sur l'idée que
les protéines possèdent une structure tridimensionnelle
bien définie et que l'organisation biologique macroscopique
provient de cet ordre microscopique. Ce dogme est aujourd'hui
battu en brèche. Il est démontré qu'une
très grande fraction des protéomes correspond
à des protéines qui contiennent des régions
intrinsèquement désordonnées, incapables
de générer par elles-mêmes des structures
secondaires. Dans ces protéines, les régions
désordonnées forment en général
plus de la moitié de la protéine et souvent
la totalité. Elles ne sont pas accessoires. Au contraire,
les protéines n'acquièrent une structure fonctionnelle
que lorsque les régions désordonnées
sont stabilisées grâce à l'interaction
avec une autre molécule. Du fait de leur très
grande plasticité, elles peuvent interagir avec de
nombreux partenaires en adoptant une conformation et une fonction
différentes dans chaque cas (Wright and Dyson, 1999
; Dunker and Obradovic, 2001 ; Dyson and Wright, 2005 ; Dunker
et coll., 2005). Par exemple, HMGA est une protéine
nucléaire intrinsèquement totalement désordonnée.
Elle joue un rôle important dans la structuration des
chromosomes, de la chromatine, ainsi que la transcription
d'au moins 45 gènes. Pour cela, elle interagit avec
les structures chromosomiques, les nucléosomes et au
moins 18 facteurs de transcription différents. Dans
chacun de ces cas l'interaction avec un partenaire différent
lui confère une structure fonctionnelle particulière.
On peut citer un autre cas notoire. La protéine p21
est connue pour son rôle essentiel dans le cycle cellulaire.
Elle inhibe différents complexes cycline-Cdk grâce
à des conformations variables stabilisées par
les interactions. Il ne s'agit pas de cas isolés. Aujourd'hui
des centaines de cas de protéines, pouvant changer
de structure et de fonction par un tel mécanisme d'interaction
structurante, sont connus (Beckett, 2004). La composition
en acides aminés, l'hydrophobicité et la charge
électrique confèrent aux protéines désordonnées
une signature caractéristique qui permet de bien les
différencier des protéines structurées.
Grâce à des algorithmes appropriés il
est possible d'analyser des génomes entiers ou des
banques de séquences protéiques et de déterminer
la fraction correspondant à des protéines désordonnées.
Elles forment 36 à 63 % des génomes chez les
eucaryotes et seulement 7 à 33% chez les procaryotes
et les archobactéries. Le désordre protéique
est donc corrélé positivement avec la multicellularité
(Dunker et coll., 2000). Il est aussi significativement amplifié
dans les protéines de la signalisation et celles impliquées
dans le cancer (Iakoucheva et coll., 2002), dans les facteurs
de transcription (Liu et coll., 2006) et dans les «
protéines centrales » des réseaux protéiques
(Haynes et coll., 2006). Ces études démontrent
que le désordre protéique n'est pas un phénomène
marginal. Au contraire, il est amplifié dans la signalisation
cellulaire et la transcription des gènes.
Ces protéines remettent radicalement en cause l'idée
classique que nous nous faisons de la relation entre le
gène, la structure et la fonction d'une protéine.
Pour elles, l'ordre ne dépend pas de leur séquence
codée dans l'ADN mais des rencontres qu'elles
font dans la cellule. Leur structure et leur fonction ne
sont pas écrites dans le génome, préexistantes
et immuables, mais sont produites par les processus cellulaires
en temps réel. Il n'est pas envisageable que
le programme génétique puisse déterminer
précisément les rencontres intermoléculaires.
Certaines données suggèrent même fortement
qu'il y entre une part inévitable de probabilité.
Dans le cas extrême, la même rencontre intermoléculaire
peut produire des effets différents parce que les
deux partenaires peuvent interagir de manière variable
induisant des conformations et des fonctions différentes.
Le choix entre ces options semble alors aléatoire
(Haarman et coll., 2003).
3.4
La spécificité n'est pas un concept
expérimental
Finalement,
il y a un problème épistémologique
lié à l'utilisation de la stéréospécificité
en tant que concept. Les protéines ne peuvent pas
être spécifiques tout simplement parce que
ce concept n'est pas pertinent pour décrire
la réalité expérimentale. Il impose
de lui-même un ordre arbitraire au regard que nous
posons sur la nature, même si cet ordre n'existe
pas réellement. En effet, il s'agit d'une
notion qualitative alors que dans la pratique nous analysons
les interactions moléculaires avec des paramètres
quantitatifs. La spécificité suit la règle
du « tout ou rien » ; selon le mode de pensée
qu'elle impose, deux molécules sont ou ne sont
pas spécifiques l'une de l'autre. Mais,
le réel n'est pas conforme à cette logique
aristotélicienne et à cette manière
ordonnée de découper le monde de manière
discontinue. Une interaction moléculaire se mesure
par les constantes d'équilibre du complexe que forment
les molécules. Aucune interaction n'est absolument
stable. Ce qui est mesuré est la durée de
vie moyenne, plus ou moins grande, du complexe entre deux
événements de dissociation. Plus l'affinité
est forte, plus le complexe sera stable et plus sa durée
de vie moyenne sera longue. Une molécule donnée
peut toujours interagir avec de nombreux partenaires avec
des affinités variables plus ou moins grandes. A
cause de ce caractère quantitatif et continu des
affinités moléculaires, l'expérimentateur
doit alors obligatoirement fixer un seuil en deçà
duquel il considère l'interaction comme non
spécifique. Mais, cela ne signifie pas que les interactions
faibles n'existent pas et qu'elles n'ont
pas lieu dans l'organisme.
Cette démarche est subjective. Elle conduit à
un biais dans notre appréciation de la réalité
et à une contradiction. Rien ne nous permet de décréter,
a priori, qu'une interaction faible n'a pas d'effet biologique.
Il se peut même qu'une interaction faible répétée
souvent ait plus d'effets biologiques qu'une interaction forte
se produisant rarement. Mêmes si les interactions faibles
n'ont pas de conséquences physiologiques directes,
par le simple fait qu'elles ont lieu, elles entrent en compétition
avec les interactions fortes dont elles affectent la cinétique.
Elles contribuent donc aussi à déterminer l'état
d'un système biologique. Malgré cela, nous opérons
toujours une sélection arbitraire qui laisse de côté
les interactions faibles.
Pour s'assurer qu'une interaction est vraiment
pertinente il est possible de vérifier qu'elle
se produit in vivo dans son contexte cellulaire d'origine
afin de laisser de côté les interactions qui
ne sont détectées qu'in vitro (von Mering
et coll., 2002). Mais, cette stratégie est aussi
biaisée car nous ne mesurons plus la capacité
intrinsèque de la protéine à former
des liaisons, due à sa structure physique. D'autres
facteurs présents dans la cellule participent toujours
à la liaison détectée in vivo. Ce sont
des cofacteurs moléculaires ou la structure de la
cellule qui favorise certaines interactions.
L'utilisation du concept de spécificité
conduit donc à sous-estimer les possibilités
physiques d'interaction des molécules biologiques
parce qu'il ne capte pas les aspects quantitatifs
et continus de ce phénomène.
4
Conséquences du manque de spécificité
moléculaire.
Le
manque de spécificité des protéines
repose avec acuité la question de l'origine
de l'ordre dans les êtres vivants posée
par Schrödinger. En effet, il rend les mécanismes
de régulation biologique beaucoup plus difficile
à comprendre. Dans le cadre du principe de l'ordre
par l'ordre, nous pensions pouvoir les expliquer par
des cascades linéaires d'interactions moléculaires
clairement définies. Mais, cette conception se heurte
au fait que les cascades d'interactions sont interconnectées
entre elles grâce aux interactions multiples des protéines.
On peut citer deux exemples précis pour illustrer
ce problème.
Le premier exemple montre comment à partir d'un
signal il y a activation de plusieurs cascades différentes
qui divergent. La protéine Ras joue un rôle
important dans le contrôle de la multiplication cellulaire.
Elle influence aussi d'autres processus comme la différenciation
et l'apoptose. Elle agit comme un relais dans le transfert
de différents signaux extra-cellulaires tels que
les facteurs de croissance, les cytokines ou les hormones.
Dans un premier temps, on a réussi à caractériser
une cascade linéaire d'interactions qui, de
la membrane cellulaire jusqu'au noyau, implique successivement
la protéine Raf et une série de kinases pour
aboutir à l'activation du facteur de transcription
Elk-1. On a alors cru avoir élucidé la chaîne
causale expliquant le rôle de Ras dans la multiplication
cellulaire. Mais, ce schéma simple s'est compliqué
lorsqu'on a découvert que Ras n'interagissait
pas uniquement avec Raf mais avec au minimum huit autres
effecteurs impliqués dans plusieurs cascades activant
de nombreux facteurs de transcription. Du fait de ces activations
multiples, la protéine Ras a des effets pléiotropiques
et son action sur la multiplication cellulaire est un processus
beaucoup plus compliqué qui doit dépendre
d'un équilibre précis entre tous ces
effets (Campbell et coll., 1998). Mais, cela soulève
une nouvelle question : comment cet équilibre est-il
contrôlé ?
Si d'un côté la régulation biologique
apparaît horriblement complexe, d'un autre côté
elle pourrait sembler très simple. En effet, il y
a relativement peu de voies de signalisation au regard du
nombre énorme des signaux qu'une cellule peut
recevoir et des situations auxquelles elle doit faire face.
Le deuxième exemple montre comment, grâce à
la multiplicité des interactions moléculaires,
les mêmes voies sont réutilisées par
des signaux différents pour transporter leur information
et aboutir à des réponses adaptées
de la cellule. Cet exemple montre aussi comment une même
cascade de signaux produit des effets différents.
La levure Sacharomyces cerevisae utilise trois kinases ,
Fus3, Hog1 et Kss1 pour répondre à la phérormone
sexuelle, à la pression osmotique et induire la croissance
filamenteuse. Les trois voies qui activent ces kinases partagent
plusieurs parties communes faites des mêmes protéines
et pourtant, selon que c'est l'un ou l'autre
des signaux qui les activent, elles n'aboutissent
qu'à l'une des trois réponses
(Schartz et Madhani, 2004). On peut schématiser cet
exemple et le problème qu'il pose (Figure 2).
Trois signaux A, B, C convergent pour utiliser non spécifiquement
la même voie de signalisation, puis divergent et provoquent
trois réponses spécifiques A', B',
C', respectivement. Pourquoi chaque signal induit-il
une réponse unique au lieu des trois réponses
possibles ?
.jpg)
Figure
2 : Le manque de spécificité dans la signalisation
cellulaire.
Les voies de signalisation, faites de cascades de réactions
biochimiques, partagent des parties communes. Ici, les trois
signaux A, B et C activent les trois réponses A',
B' et C' en passant par le même «
tronc commun ». Dans ces conditions, comment le signal
peut-il être véhiculé spécifiquement
de sa source à sa cible ?
La même question se pose également pour la
régulation de l'expression des gènes.
Comment le programme génétique peut-il fonctionner
si les interactions entre les protéines régulatrices
et leurs séquences cibles dans l'ADN ne sont
pas spécifiques ? Citons à nouveau des exemples
typiques. Les séquences d'interaction entre
protéines régulatrices de la transcription
et leurs séquences cibles dans l'ADN ne sont
longues que de six à vingt nucléotides. De
nombreuses copies en sont présentes dans le génome,
permettant de multiples interactions. C'est le cas
des gènes Hox qui déterminent plusieurs étapes
du développement embryonnaire. Les facteurs de transcription
qu'ils codent activent de nombreux gènes impliqués
dans la différenciation de l'embryon précoce
ou des membres chez les vertébrés et les insectes.
Pourtant, ces protéines ne présentent pas
de spécificité au niveau de leur liaison à
l'ADN. Les séquences qu'elles reconnaissent
ne sont longues que de six nucléotides et à
cause de leur haute fréquence elles sont présentes
dans tous les gènes (Gehring et coll., 1994). De
ce fait, in vitro, elles sont capables de se lier à
tous les gènes alors qu'elles ne le font que dans
un nombre restreint in vivo (Carr et Biggin, 1999 ; Biggin,
2001).
On peut citer un cas encore plus spectaculaire. MeCp2 est
une protéine qui réprime l'activité
des gènes en reconnaissant le dinucléonide
CG méthylé. Cette cible est présente
quarante millions de fois dans un génome de mammifère
alors qu'il n'y a qu'un million de molécules de MeCp2
(Nan et coll., 1997).
L'étude systématique des protéomes
montre que ce sont toutes les voies de signalisation et
de régulation d'une cellule qui sont interconnectées.
Le problème doit donc être généralisé
au fonctionnement global des réseaux cellulaires.
Comment un signal particulier peut-il induire une réponse
précise au lieu d'activer toutes les fonctions
cellulaires et provoquer un brouillage de tous les effets
possibles ? Comment dans ces conditions la cellule peut-elle
fonctionner ? Pour résoudre ce problème, on
suggère en général que le fonctionnement
des réseaux moléculaires est lui-même
soumis à une dynamique spatio-temporelle. De ce fait,
ce ne sont pas les mêmes parties des réseaux
qui seraient actives en même temps aux différents
points de la cellule, engendrant de cette manière
des réponses spécifiques.
5
La contradiction du déterminisme génétique
Une
série de mécanismes a été proposée
pour expliquer cette régulation spatio-temporelle
des réseaux de protéines qui permettrait de
compenser le manque de spécificité des protéines.
Il y a tout d'abord la compartimentation des cellules.
Les protéines, selon leur type, seraient confinées
dans des compartiments cellulaires particuliers. Cela restreindrait
la combinatoire des interactions possibles car certaines
molécules ne pourraient pas se rencontrer. Cette
compartimentation peut être amplifiée jusqu'à
obtenir une micro-compartimentation grâce aux protéines
« scaffold ». Ces protéines se lient
avec toutes les protéines impliquées dans
une même voie de signalisation. De ce fait elles se
trouvent concentrées localement et réagissent
préférentiellement les unes avec les autres.
La séparation temporelle serait due au fait que les
protéines ne s'expriment pas avec les mêmes
cinétiques temporelles, certaines protéines
ne sont donc pas présentes en même temps dans
la cellule, ce qui restreint la combinatoire d'interactions
possibles.
Un autre mécanisme invoque l'existence de combinaisons
de cofacteurs ou de voies de signalisation, qui agissant
de concert, permettraient une régulation spécifique
et, finalement, il est aussi supposé que ces cellules
peuvent répondre spécifiquement selon l'intensité
des signaux qu'elles reçoivent.
L'ensemble de ces mécanismes est étayé
par des données expérimentales, mais force
est de constater qu'ils mettent à mal le «
principe de l'ordre par l'ordre » qui
est la base du déterminisme génétique.
En effet ils déplacent l'explication de la
spécificité biologique sur le niveau cellulaire
global. Ce n'est plus le niveau moléculaire
qui explique le niveau cellulaire mais l'inverse parce
que tous ces mécanismes supposent qu'il existe
déjà une cellule organisée exprimant
des protéines de manière précise, régulée
spatialement et temporellement. L'explication apportée
par ces mécanismes est circulaire : l'organisation
cellulaire est précisément le résultat
du processus d'ontogenèse qu'il faut
expliquer. Nous sommes donc confrontés ici au paralogisme
finaliste classique qui consiste à inverser la cause
et l'effet. Et, de fait, il s'agit d'une
contradiction totale du déterminisme génétique
(Figure 3).
.jpg)
Figure
3 : La contradiction du déterminisme génétique
A : D'après la génétique, l'état
moléculaire d'un système détermine
son état macroscopique.
B : Or c'est les données récentes suggèrent
que c'est l'état macroscopique (phénotype),
la structure cellulaire, qui contraint les protéines
à interagir de manière spécifique.
L'organisation provient donc de la structure macroscopique
(du phénotype) et non des gènes et des protéines.
C'est une négation totale du postulat fondateur
de la génétique !
Aujourd'hui, il est admis qu'il existe un « bruit »
aléatoire au niveau de l'expression des gènes.
Certains chercheurs acceptent même l'idée que
ce « bruit » joue un rôle positif en améliorant
les propriétés des réseaux de gènes,
en leur permettant par exemple de générer différents
états d'expression génique. Cependant, la notion
de réseau reste intacte. On considère toujours
qu'il existe une certaine structure rigide sous-jacente aux
systèmes biologiques (le réseau) qui en expliquent
les propriétés. On est donc toujours dans le
« principe de l'ordre par l'ordre », dans un déterminisme
du génome. Mais, étant donné l'ampleur
du manque de spécificité des protéines
dont la démonstration expérimentale ne fait
que s'accroître au fur et à mesure que s'affinent
les techniques d'observation, il devient légitime de
questionner ce principe. On peut même se demander s'il
n'est pas plus conforme à la réalité
de l'inverser et de considérer qu'il n'y a pas de réseau
spécifique, même « bruité »,
sous-jacent aux cellules. Il existe bien des chaînes
de réaction moléculaires mais au lieu d'être
la cause des processus cellulaires, elles en seraient plutôt
le résultat. Dans cette nouvelle perspective, qui découle
directement des faits expérimentaux, les processus
moléculaires ne sont pas spécifiques, mais ils
sont soumis à des contraintes macroscopiques qui permettent
de trier les interactions moléculaires et de produire
une organisation cellulaire.
6
Le principe de l'ontophylogenèse
On
comprend bien d'après l'analyse que nous
venons de faire que, pour résoudre la contradiction
causée par le manque de spécificité
des protéines, la biologie a besoin d'un cadre
théorique nouveau qui intègre l'action
de la structure cellulaire des êtres.
La théorie de l'ontophylogenèse consiste
précisément à tirer les conséquences
du manque de spécificité des protéines
et de la nécessité d'intégrer
l'action du niveau cellulaire dans l'explication
de l'ontogenèse. De fait, si la structure cellulaire
trie les interactions moléculaires non spécifiques
au cours de l'ontogenèse, cela implique que
la synthèse évolutive classique doit être
modifiée car l'ontogenèse et la phylogenèse
ne forment plus qu'un seul et même processus.
Comme nous pouvons le voir dans la figure 4A, dans le cadre
de la synthèse évolutive classique, l'évolution
et l'ontogenèse sont deux processus distincts.
La sélection naturelle s'exerce sur les phénotypes
(structures cellulaires ou multicellulaires) qui sont produits
par les programmes génétiques codés
dans l'ADN. Dans ce cadre, la sélection naturelle
n'agit pas dans l'ontogenèse. Elle ne
fait que trier indirectement les mutations associées
avec certains phénotypes. Mais, si nous intégrons
le fait que la structure cellulaire trie les interactions
moléculaires (Figure 4B), dans la mesure où
elle est elle-même triée et façonnée
par la sélection naturelle, nous devons en déduire
que la sélection naturelle, via cette structure cellulaire,
agit dans l'ontogenèse : les interactions moléculaires
sont triées par la structure cellulaire (ou multicellulaire)
qui est elle-même triée par la sélection
naturelle. Donc, au final, la sélection naturelle
trie les interactions moléculaires. De ce fait, l'ontogenèse
et la phylogenèse ne forment qu'un seul processus.
Dans le cadre de la synthèse évolutive classique
(Figure 4A), il n'y a pas de continuité causale
entre ontogenèse et phylogenèse : les deux
aboutissent au phénotype adulte (structure cellulaire
ou multicellulaire) mais restent séparés.
Par contre, lorsque nous intégrons l'action
de la structure cellulaire sur les interactions moléculaires,
l'ontogenèse devient bidirectionnelle (Figure
4B). Il s'agit d'un processus qui va en même
temps du « bas vers le haut » (« bottom-top
») et du « haut vers le vas » («
top-bottom ») dans lequel il existe une continuité
causale allant de la sélection naturelle jusqu'au
niveau moléculaire.
.jpg)
Figure
4 : L'extension de la synthèse évolutive.
A : La synthèse évolutive classique. Ontogenèse
et phylogenèse sont causalement séparées.
B : L'ontophylogenèse. L'ontogenèse
et la phylogenèse ne forment qu'un seul processus.
La sélection naturelle agit dans l'ontogenèse
via la structure cellulaire.
Evidemment, une telle extension du champ d'application
du darwinisme bouleverse la théorie synthétique
de l'évolution en vigueur. L'ontophylogenèse
heurte notre mode de pensée habituel. Dans son cadre,
l'ontogenèse, au lieu d'être le
résultat d'un mécanisme déterministe
contrôlé par les gènes, est comprise
comme un processus intrinsèquement probabiliste au
niveau des interactions entre molécules, en effet
le manque de spécificité des protéines
a pour effet d'induire des possibilités combinatoires
multiples dans les interactions moléculaires. Chacune
de ces combinaisons possède une certaine probabilité
de se réaliser mais le processus d'ontogenèse
est soumis à une sélection provenant de la
structure cellulaire (ou multicellulaire), qui est elle-même
sélectionnée par l'environnement de
l'organisme. En réalité, l'idée
d'une ontogenèse résultant de règles
sélectives darwiniennes n'est pas absolument
nouvelle. Dans l'Antiquité, Empédocle
(490-435 av. J.-C.) avait lui aussi recours à un
mélange de hasard et de sélection pour l'expliquer.
Au XIXe siècle, l'embryologiste Roux a écrit
un livre intitulé La Lutte des parties dans l'organisme
(1881), dans lequel il postulait un phénomène
de compétition darwinienne entre les composants de
l'organisme. Cette théorie est restée
largement méconnue et Roux l'abandonna pour
adopter un point de vue déterministe. Au XXe siècle,
le darwinisme a connu d'autres applications dans des
domaines spécialisés de la biologie. En immunologie,
la synthèse des anticorps est le résultat
d'un mécanisme sélectif. Grâce
à la variabilité des gènes qui fabriquent
les anticorps, chaque cellule immunitaire synthétise
un anticorps différent. L'antigène ne
fait que stimuler la multiplication de la cellule synthétisant
l'anticorps qui le neutralise (Jerne, 1955). Dans
le cas du système nerveux, la construction des circuits
de cellules neurales semble aussi se faire par une «
sélection neuronale ». Selon les théories
proposées par Changeux et Danchin (1973), puis Edelman
(1978), dans un premier temps les neurones s'associeraient
au hasard grâce aux immenses possibilités combinatoires
de leurs extrémités (synapses et dendrites),
en créant de très nombreux circuits. Dans
un deuxième temps, seuls les circuits permettant
une réponse adéquate aux stimuli reçus
par l'organisme seraient conservés. Cependant,
malgré ces exceptions notables, l'embryogenèse
et la physiologie ont toujours été dominées
par des théories déterministes. L'ontophylogenèse
va plus loin. Non seulement nous suggérons que le
mécanisme fondamental de l'ontogenèse
est conceptuellement analogue à la sélection
naturelle parce qu'il combine le hasard moléculaire
et la sélection cellulaire, mais nous pensons aussi
qu'il est une véritable extension de cette
sélection naturelle, celle qui produit l'évolution
des espèces, à l'intérieur des
populations cellulaires qui constituent le milieu intérieur
des êtres vivants.
7
La différenciation cellulaire.
Nous
allons maintenant préciser comment l'ontophylogenèse
permet d'expliquer la différenciation des cellules,
l'expression des gènes et l'organisation
des tissus pendant l'embryogenèse.
Dans ce cadre théorique général, l'expression
aléatoire des gènes, causées par la
non spécificité des interactions moléculaires
dans les noyaux cellulaires, permet aux cellules de changer
d'état sans être dirigées par
des signaux émanant d'un programme génétique.
Cependant, elles ne sont pas livrées à un
probabilisme absolu. Il existe également une contrainte
sélective qui opère un tri parmi la diversité
d'états cellulaires aléatoires et dirige
l'embryogenèse vers l'état adulte
(Figure 5). Chaque cellule d'un organisme se trouve
dans un micro-environnement particulier qui lui permet de
se multiplier et de se différencier. Ce micro-environnement
déterminé par la structure multicellulaire
de l'embryon, est caractérisé par les
concentrations des métabolites auxquels la cellule
a accès. Le métabolisme doit être compris
ici au sens large, ce sont toutes les réactions et
tous les échanges biochimiques, y compris des molécules
considérées habituellement comme des signaux.
En fonction des variations de ce micro-environnement, les
cellules qui expriment un phénotype adéquat
sont sélectionnées ou stabilisées.
De là proviennent les différenciations cellulaires
à l'origine des tissus constituant un être
adulte. Cette théorie s'appuie sur de nombreuses
données expérimentales. Nous nous contenterons
ici de n'en donner que quelques exemples. Depuis longtemps
on sait qu'il y a une grande variabilité dans
les cinétiques de différenciation de nombreuses
lignées cellulaires, conforme à la prédiction
d'un modèle probabiliste dans lequel les cellules
ont une probabilité de se différencier à
chaque cycle cellulaire. Les premières observations
allant dans ce sens ont été obtenues par Jim
Till (1964) et ses collègues sur les cellules hématopoiétiques.
Aujourd'hui, l'expression aléatoire des
gènes est un phénomène démontré
(Kaern et coll., 2005). De plus, il existe aussi des données
qui confortent directement l'hypothèse d'une
sélection darwinienne à l'intérieur
de l'organisme. Gines Morata et ses collègues
ont démontré qu'il existe une véritable
compétition entre cellules pour éviter l'apoptose
pendant le développement de l'aile de la drosophile.
Cette compétition se fait vis-à-vis d'un
facteur de survie appelé decapentaplegic et elle
fait partie intégrante du processus d'embryogenèse
de cet organe. Ce facteur est habituellement considéré
comme un signal mais dans le cadre de ce mécanisme
darwinien il agit véritablement comme une ressource.
Dans cette compétition les cellules au métabolisme
le plus actif accaparent decapentaplegic, prolifèrent
plus rapidement et l'emportent au détriment
des cellules moins actives qui sont soumises à l'apoptose.
Cette adaptation des cellules à leur micro-environnement
dépend du taux d'expression de certains gènes.
Par exemple, les cellules qui expriment le gène d-myc
à un niveau plus élevé sont des «
super-compétitrices » dont le taux de multiplication
est très élevé (Moreno et coll., 2004).
.jpg)
Figure
5 : La différenciation cellulaire dans le cadre de
l'ontophylogenèse.
La non spécificité des interactions moléculaires
génèrent de manière aléatoire
une diversité d'interactions et de structures
moléculaires, qui conduisent notamment, dans le noyau
des cellules, à l'expression aléatoire
des gènes. De cette manière se créent
des cellules différentes. Dans cette figure, selon
que c'est l'événement aléatoire
a ou b qui se produit, la cellule indifférenciée
se transforme en cellule de type A ou B. La sélection
s'exerce sur ce processus probabiliste. Les cellules,
via les molécules qu'elles synthétisent
et qui diffusent créent des micro-environnement auxquelles
elles doivent s'adapter. Dans cette figure, cela conduit
à la sélection réciproque de la cellule
A par la cellule B et réciproquement.
Toutes ces observations, démontrant la composante
probabiliste de la différenciation cellulaire, de
l'expression des gènes et les phénomènes
de compétition entre cellules ont été
obtenues indépendamment les unes des autres sur des
systèmes expérimentaux différents.
Pour valider le modèle darwinien de manière
plus précise, il manque encore un ensemble de données
qui démontreraient que ces phénomènes
sont intriqués de manière causale dans un
même système expérimental, et ces observations
devraient ensuite être généralisées.
Cependant, les données existantes démontrent
déjà que le darwinisme cellulaire est une
théorie reposant sur une base expérimentale
solide et que l'on peut définir un programme
de recherche pour la tester.
Une autre méthode permet de tester la pertinence
d'une théorie. Il s'agit de la simulation
numérique. Elle consiste à créer un
modèle informatique d'un phénomène
selon un mode de fonctionnement correspondant à la
théorie en question. L'ordinateur permet créer
des phénomènes virtuels que l'on peut
analyser plus facilement et plus rapidement qu'un
phénomène réel en faisant varier systématiquement
tous les paramètres du modèle. Cette technique
ne prouve pas que la théorie simulée est forcément
vraie dans la nature mais elle permet d'étudier
ses propriétés intrinsèques et d'évaluer
sa plausibilité. Elle permet de mettre à jour
des comportements non triviaux et de faire des prédictions
qui peuvent à leur tour être testées
sur un système réel. Il s'agit en quelque
sorte d'expériences de pensée qu'il
serait très difficile de faire sans l'aide
de l'ordinateur à cause du très grand
nombre de paramètres impliqués dans les systèmes
biologiques. Nous avons réalisé ce type d'étude
avec des physiciens de l'université Pierre
et Marie Curie (Paris-6). Nous avons simulé des cellules
soumises aux règles du modèle darwinien. L'information
que nous recherchions dans cette simulation était
de savoir si le modèle darwinien est capable de générer
des tissus organisés. Nous avons donc modélisé
un système darwinien minimal fait de deux types cellulaires
Rouge et Vert correspondant à l'activité
de deux gènes r et v. A chaque pas de simulation
une cellule peut mourir ou se diviser ou activer l'un
des deux gènes avec une certaine probabilité.
C'est la composante probabiliste du modèle.
Mais, ces trois processus dépendent également
de l'environnement cellulaire. C'est la composante
stabilisatrice ou sélective. En effet, les cellules
exprimant les gènes r ou v synthétisent des
molécules R ou V respectivement. Ces molécules
diffusent dans l'espace où prolifèrent
les cellules. Chacune de ces cellules se trouve ainsi dans
un environnement caractérisé par les concentrations
locales en molécules R et V. Ces concentrations déterminent
aussi bien la probabilité de différenciation
que la survie et la prolifération des cellules. D'une
part, il y a une autostabilisation de l'expression
génétique correspondant à une boucle
de rétroaction positive : le gène r est actif
dans une cellule, plus il y a de molécules R dans
son environnement plus sa probabilité de changer
et d'exprimer le gène v diminue jusqu'à
la stabilisation complète de l'expression de
r. Elle a alors atteint son état différencié
Rouge. Il en est de même pour les cellules vertes
qui sont stabilisées par les molécules V qu'elles
fabriquent. L'importance de telles rétroactions
positives dans l'établissement d'états
stables d'expression génétique a déjà
été montrée (Lewis et coll., 1977).
Elles correspondent, en général, à
une propriété connue d'autoactivation
de nombreux gènes codant pour des facteurs de transcription.
Il s'agit ici d'une autostabilisation qui pourrait
également dépendre des modifications épigénétiques
des protéines de la chromatine. Dans le modèle
il y a donc une fonction qui relie la probabilité
d'exprimer r ou v dans une cellule à la concentration
en molécules R ou V présente dans environnement
immédiat. La fonction utilisée est une fonction
dite de Fermi-Dirac qui permet de décrire un large
éventail de situations. D'autre part, il y
a dans le modèle une interdépendance des cellules.
On sait que les cellules des êtres multicellulaires
échangent des facteurs de croissance qui sont nécessaires
à leur survie ou à leur prolifération.
Une telle contrainte a été intégrée
: une cellule rouge a besoin de métaboliser des molécules
V fabriquées par des cellules vertes pour se multiplier.
Cela ne sera donc possible que là où les molécules
V sont présentes en quantité suffisante. Si
non, la cellule devient quiescente, ou meurt si la quantité
de molécules V présente est inférieure
à un certain seuil nécessaire à la
survie. De la même manière, une cellule verte
a besoin de molécules R fabriquées par les
cellules rouges pour survivre et se multiplier. Les molécules
R et V sont donc l'équivalent de facteurs des
croissance pléiotropiques qui sont soit des facteurs
de différenciation soit des facteurs de survie ou
de prolifération selon les cellules sur lesquelles
ils agissent.
La simulation de ce modèle démontre qu'il
possède les propriétés principales
attendues d'une théorie de l'embryogenèse.
Lorsqu'on laisse croître une population de cellules
soumises à ces règles de fonctionnement, on
observe un scénario similaire à chaque fois
que l'on répète l'expérience.
A partir de 16 cellules initiales dont le gène exprimé
est choisi au hasard, il se forme une bicouche régulière
de cellules rouges et vertes (Figure 6).
Figure
6 : Formation d'une bicouche cellulaire.
Lorsque la bicouche atteint son état de développement
maximal (D), elle cesse de croître même si on
laisse la simulation se poursuivre (E). Or, dans le programme
informatique il n'y a aucune condition spécifiant
l'arrêt de la prolifération cellulaire.
Il s'agit d'une propriété spontanée
du modèle darwinien imprévisible sans l'aide
de la simulation.
Cette
bicouche croît, jusqu'à atteindre son
état de développement maximal. Lorsqu'elle
a atteint ce « stade adulte », elle cesse de
croître, même si on laisse la simulation se
poursuivre. Le modèle génère systématiquement
cette structure ordonnée invariante caractérisée
par les deux couches adjacentes de cellules rouges et vertes
et sa croissance est finie, comme celle d'un être
vivant. L'analyse démontre que la production
de cette structure dépend d'un équilibre
entre l'autostabilisation de l'expression génétique
et l'interdépendance pour la prolifération.
En effet, si on supprime l'une ou l'autre, le
système perd toutes ses propriétés
d'organisation. Au lieu de générer la
bicouche cellulaire, les cellules sont prises dans une croissance
anarchique infinie (Figure 7). Un résultat analogue
peut être obtenu si l'on modifie la valeur quantitative
d'un seul des paramètres qui règlent
ces processus. Par exemple les paramètres de la fonction
de Fermi-Dirac ou la vitesse de diffusion des molécules.
Il s'agit là d'un résultat remarquable
qui était difficilement prévisible : l'inhibition
de la croissance de la structure cellulaire est produite
par l'action conjointe de deux processus (l'autostabilisation
et l'interdépendance) qui sont, au départ,
sans rapport avec le contrôle de la prolifération
cellulaire. Dans le programme informatique il n'y
a aucune condition spécifiée pouvant conduire
à une telle inhibition. Il s'agit donc d'une
propriété spontanée du modèle
darwinien. Grâce à ce résultat nous
avons pu faire des expériences de simulation qui
abordent la question de la prolifération cellulaire
sous un angle tout à fait nouveau.
Figure
7 : L'équilibre sélectif.
A. Si on supprime l'autostabilisation de
l'expression des gènes ou l'interdépendance
entre les cellules, le système perd ses propriétés
d'organisation. Les cellules sont prises dans une
croissance infinie qui envahit toute la matrice. B. Des
résultats analogues sont obtenus si l'on modifie
l'équilibre des valeurs quantitatives du modèle
en changeant un seul paramètre (ici la vitesse de
diffusion des molécules). C. Dans certains cas, des
structures de forme différente peuvent être
générées.
Selon la théorie du programme génétique,
la prolifération des cellules est contrôlée
par des signaux d'activation ou d'inhibition.
Avec le modèle darwinien, comme nous l'avons
vu, le processus est tout à fait différent.
Il n'y a pas de différence entre le système
en croissance et le système à l'état
stationnaire qui serait liée à la présence
de signaux spécifiques du contrôle de la prolifération.
La population cellulaire cesse de croître lorsqu'elle
atteint un état d'équilibre et cet état
dépend de la valeur quantitative des paramètres
du modèle. Les mutations qui, dans un organisme réel,
surviendraient dans des protéines impliquées
dans l'autostabilisation ou l'interdépendance
changeraient les valeurs des paramètres qui règlent
ces processus. Par exemple une mutation dans un facteur
de transcription impliqué dans l'autostabilisation
modifierait son affinité pour sa séquence
cible dans l'ADN et, conséquemment, dans le
modèle le paramètre d'autostabilisation
de l'expression génétique serait également
modifié. La simulation d'un tel événement
démontre que l'équilibre de la bicouche
cellulaire est alors rompu et que la prolifération
reprend. Lorsqu'à partir d'une bicouche
cellulaire ayant atteint son état d'équilibre
on change la valeur du paramètre d'autostabilisation,
on assiste à une reprise locale de la prolifération
provoquant l'apparition progressive de masses de cellules
évoquant des tumeurs (Figure 8). De même une
mutation pourrait changer les propriétés de
diffusion d'une protéine. Dans notre modèle
informatique cela revient à changer la valeur du
paramètre réglant la vitesses de diffusion
des molécules. La simulation montre que dans ce cas
cela induit un déséquilibre dans la répartition
des molécules qui provoque également une croissance
incontrôlée détruisant la bicouche cellulaire.
Figure
8 : Reprise de la prolifération cellulaire par rupture
de l'équilibre.
A. Une bicouche « normale » est formée.
B. Le paramètre d'autostabilisation de l'expression
des gènes est modifié suite à une mutation.
Du fait de la rupture de l'équilibre entre
les paramètres du modèle, l y a une reprise
localisée de la prolifération des cellules.
C. et D. La prolifération donne naissance à
des masses de cellules au phénotype non stabilisé,
relâchées dans l'environnement de la
bicouche.
Dans
ce nouveau modèle de la prolifération cellulaire
le rôle des mutations n'est pas nié mais
il ne consiste pas, comme supposé par la théorie
classique des mutations somatiques, à permettre à
une cellule initiale, devenue anormale du fait de la mutation,
d'échapper au contrôle de la prolifération
exercé par le programme génétique de
l'organisme. Au contraire, les mutations participent
en premier lieu à la destruction de l'équilibre
global de l'organisme, ce qui provoque secondairement
une reprise localisée de la prolifération
à partir d'une cellule. Ces mutations détruisant
l'équilibre global ne se produisent pas forcément
dans la cellule cancéreuse mais également
dans son micro-environnement. Ce résultat de la simulation
est en accord avec de nombreuses données récentes
qui démontrent le rôle du micro-environnement
dans la cancérogenèse (Capp, 2005).
Finalement, nous avons testé l'impact de la
stochasticité et de la mort cellulaire sur les performances
du modèle. Il est possible, pour certaines valeurs
d'un paramètre de la fonction de Fermi-Dirac
contrôlant la probabilité d'expression
des gènes, de créer des versions du modèle
dans lesquelles le passage entre une probabilité
P = 1 et P = 0 d'exprimer un gène se fait sans
transition par une fonction en « marche d'escalier
». On se trouve alors dans le cas d'un mécanisme
déterministe. Nous avons donc pu comparer des versions
déterministes et probabilistes du modèle,
tous les autres paramètres étant par ailleurs
maintenus constants. Cette analyse a montré que lorsqu'on
répète la simulation un grand nombre de fois,
il y a moins de variabilité dans la cinétique
de formation de la bicouche si le modèle est stochastique.
Ce résultat démontre que, contrairement à
l'intuition commune, la stochasticité améliore
la reproductibilité de l'organisation tissulaire.
Cela est dû à la souplesse qu'elle introduit
dans le comportement des cellules. Nous avons également
créé une version du modèle dans laquelle
la mort cellulaire a été supprimée.
Dans ce cas, la bicouche peut toujours se créer mais
avec un taux d'échec nettement supérieur.
Cela est dû au fait que la mortalité cellulaire
permet d'éliminer des cellules non adaptées
à leur environnement local qui gênent la mise
en place de l'équilibre entre cellules rouges
et vertes. Le modèle darwinien apporte donc également
une explication très forte à son origine évolutive
: la mort ou la différenciation cellulaire sont deux
effets différents produits par le même mécanisme
sélectif gouvernant la dynamique des cellulaires
embryonnaires.
8
Conclusion
Les données expérimentales acquises récemment
par la biologie moléculaire démontrent que les
protéines ne sont pas spécifiques et il faut
invoquer l'action de la structure cellulaire pour expliquer
l'organisation biologique. Cela contredit les fondements du
déterminisme génétique. L'ontophylogenèse
permet de lever cette contradiction. Elle intègre le
rôle de la structure cellulaire et elle conduit à
une nouvelle manière de concevoir la différenciation
cellulaire selon un processus fait de hasard moléculaire,
notamment dans l'expression des gènes, et de sélection
cellulaire.
Les résultats de nos simulations démontrent
que Schrödinger s'est trompé : un ordre
tissulaire peut parfaitement être produit par un mécanisme
biologique fondé sur l'expression stochastique
des gènes et la sélection. Les simulations
permettent également apporter des éléments
de réponse à la question « Qu'est-ce
que la vie ? » posée par Schrödinger.
Il pensait que les lois habituelles de la physique fondée
sur le hasard brownien ne s'appliquent pas en biologie.
C'est inexact. Les molécules biologiques sont
soumises aux lois probabilistes comme les molécules
des systèmes physiques. Mais, les molécules
biologiques ne sont pas soumises à un comportement
purement statistique découlant de la loi des grands
nombres. La vie est constituée de systèmes
aléatoires biaisés. D'une part la sélection
naturelle exerce une contrainte sur l'organisation
des tissus. D'autre par le fonctionnement probabiliste
de l'ADN modifie la composition qualitative et quantitative
d'une cellule en protéines et influe sur la
probabilité des événements qui peuvent
s'y produire. Tous les événements ne
sont donc pas équiprobables. Certains très
favorisés ont la plus haute probabilité de
se réaliser. Ce sont eux qui produisent les êtres
vivants organisés que nous sommes.
Notes
(1) Les cellules reçoivent de leur environnement
des signaux divers. Chez les bactéries, les signaux
chimiotactiques indiquent une source de nourriture ou un danger.
Chez les êtres multicellulaires, des signaux favorisent
la multiplication ou la différenciation des cellules.
Dans ces processus de signalisation, la première étape
consiste en la liaison du signal porté par une molécule
chimique extracellulaire avec une molécule réceptrice
localisée dans la membrane de la cellule. Cette liaison
active le domaine ce récepteur membranaire qui déclenche
alors une cascade d'interactions moléculaires à
l'intérieur de la cellule, assurant la transduction
du signal. Bien que les cellules doivent répondre de
manière précise aux signaux qu'elles reçoivent,
la non spécificité affecte aussi bien la liaison
du récepteur à la molécule extracellulaire
apportant le signal que les réactions qui le transduisent
à l'intérieur de la cellule.
(2)
On parle d'expression des gènes pour signifier
qu'un gène est actif ou pas c'est-à-dire
que la protéine qu'il code est fabriquée
ou pas. Les interactions entre les protéines du noyau
de la cellule et des séquences de liaison dans l'ADN
contrôlent de phénomène d'expression
génétique.
(3)
Le mot spécificité est l'un des plus utilisés
dans la littérature biologique dans des sens variés
qui ne sont pas toujours précisés. Afin d'éviter
tout malentendu il faut le redéfinir. Nous nous référons
au sens originel de la stéréospécificité
(chapitre 3). La stéréospécificité
implique que les molécules ne sont capables que d'interactions
uniques, ou en nombre limité, déterminées
par leur structure tridimensionnelle.
(4)
Même si le contexte dans lequel est inséré
un domaine restreint partiellement ses possibilités
de liaison à d'autres protéines.
(5)
P=proline et X=n'importe quel acide aminé.
(6) Une kinase est une enzyme qui modifie les protéines
en leur ajoutant des atomes de phosphore.
(7) Ou dans les régions régulatrices de ces
gènes.
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