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Du côté des labos
La biologie théorique
par Jean-Paul Baquiast/CJ
12 décembre 2005

provisoire

Que signifie le terme de biologie théorique, qui fait l’objet d’une journée d’étude au Centre Cavaillès de l’Ecole normale supérieure le 27 février 2006. On peut considérer que la biologie théorique veut se distinguer de ce que l’on pourrait appeler la biologie descriptive ou analytique : celle qui se limite à l’observation des organes sans essayer de comprendre comment ceux-ci s’agencent pour assurer le fonctionnement d’ensemble d’un organisme.

La biologie analytique a eregistré un grand développement depuis quelques années en conséquence des progrès de la biologie moléculaire appliquée au séquençage du génome. On réussit désormais, dans des délais de plus en plus courts, à obtenir quasi automatiquement les génomes séquencés d’espèces de plus en plus nombreuses. Mais ces résultats impressionnants ne permettent pas encore de préciser exactement ce que codent les gènes identifiés comme codants, à quoi servent ceux dont le rôle codant n’a pu être identifié ni surtout comment s’expriment, tout au long de la croissance de l’embryon et du phénotype, les différents gènes de développement et leurs relais. La question a été soulevée dès le début des travaux sur le génome humain. Comment des génomes presque semblables, celui de l’homme et celui de la mouche, par exemple, peuvent-ils aboutir à des résultats aussi différents.

Aussi est apparu le besoin d’une biologie des systèmes ou biologie théorique. Celle-ci cherche à étudier la façon dont les relations entre composants de l’organisme vivants, gènes, messagers protéiniques, cellules et organes s’établissent au sein d’un système global qui peut être modélisé par des relations mathématiques et informatiques faisant appel à la théorie des systèmes.

Nous avons plusieurs fois ici donné écho aux travaux précurseurs de Gilbert Chauvet dans le domaine de ce qu’il appelle la physiologie intégrative. Ces travaux se poursuivent et nous comptons prochainement demander au Professeur Chauvet d’en faire un point d’avancement pour nos lecteurs. La collection Automates Intelligents va par ailleurs publier très prochainement un ouvrage de lui sur cette question (1).

Mais le domaine de la biologie théorique est en pleine expansion, comme le montrent les exposés préparés pour la journée d’étude du 27 février. Résumons-les sommairement, en nous appuyant sur la fiche de présentation de la journée, que nous venons de recevoir.

Un programme global transdisciplinaire

On peut concrétiser la démarche de la biologie théorique à la fois par des programmes globaux nécessairement transdiciplinaires et par des études portant sur tel ou tel élément précis de l’organisme vivant. Un exemple de la première approche, qui inaugure la journée d’étude du 27 février, est celui du Consortium dit SYSTEMOSCOPE, programme trans-disciplinaire de biologie systémique présenté par Charles Auffray, Equipe Genexpress, Génomique Fonctionnelle et Biologie Systémique pour la Santé, CNRS et Université Pierre et Marie Curie- Paris VI. Pour appréhender la complexité des systèmes biologiques, il apparaît nécessaire aux membres de ce Consortium « d’intégrer les approches analytiques de la découverte avec les théories des systèmes et de la dynamique non linéaire. L’objectif est de collaborer au sein d’un réseau national et international pour développer un programme de recherche et de formation trans-disciplinaire en biologie systémique, faisant appel à leur expérience en mathématique, informatique, physique, biologie et médecine.

Ce programme vise à concevoir et implémenter un projet pilote de démonstration en biologie systémique afin de mesurer les dysfonctions responsables de certaines affections bien définies, d'identifier les réseaux fonctionnels de régulation sous-jacents en utilisant les outils développés pour la biologie systémique et finalement de faire des hypothèses de travail et les tester afin à plus long terme d’obtenir des outils pour améliorer ces dysfonctionnement.

Le travail visera, en vue d’une amélioration des méthodes de saisie des données échappant aux analyses habituelles trop grossières, à « contribuer au cadre mathématique et conceptuel de la biologie systémique en utilisant des outils mathématiques et informatiques pour inférer, modéliser et simuler des réseaux fonctionnels à partir de jeux étendus de données d’expression combinés avec des données génétiques et phénotypiques; en développant des mesures robustes pour les fonctions et la complexité biologique; en simulant la différentiation cellulaire par le modèle sélectif d’expression stochastique régulée par des contraintes dynamiques et des modifications épigénétiques; en construisant un cadre théorique pour modéliser les attracteurs à nombre variable de dimensions dans les systèmes biologiques; en combinant les éléments de modélisation de la relativité d’échelle pour décrire les effets induits par des lois d’échelle non linéaires, afin de relier les propriétés des systèmes biologiques aux principes physiques premiers sous-jacents ».

On voit que les ambitions théoriques du programme sont importantes. Mais les biologistes traditionnels poseront la question de savoir si le vivant possède une unité telle qu’il puisse être modélisé par des outils théoriques de cette nature. Si la réponse était affirmative, il faudrait en tirer la conclusion que la logique profonde de la vie avait échappé jusqu’à présent aux biologistes traditionnels, que cette logique s’est développé à travers des formes différentes d’une façon très semblable quelle que soit la forme des organismes et, finalement, que réussir à élaborer le modèle théorique recherché pourrait à terme conduire à posséder de quoi non seulement porter remède aux défauts de régulation mais peut-être aussi envisager des formes de régulation jusqu’ici non explorées par l’évolution, c’est-à-dire finalement créer des chimères ou organismes vivants nouveaux. Cependant la possibilité de modéliser cette logique du vivant par la mathématique et l’informatique ne signifie sans doute pas que la nature profonde de la vie est mathématique et informatique, au sens où nous l’entendons tout au moins. On dira plutôt qu’elle est le siège de processus de type thermodynamiques ou même quantiques qui peuvent être représentés avantageusement, mais avec sans doute des marges d’approximation importantes, par les mathématiques, les statistiques et finalement le calcul informatique.

Les champs spécifiques

Ceci dit, la biologie systémique ne se borne pas à étudier des modèles globaux. Elle vise à entrer dans le détail des organisations. C’est ce que montrent les études de champ d’organisation tissulaire, également présentées lors de la journée de la rue d’Ulm par Carlos Sonnenschein et par Ana Soto (Tufts University, Boston). La notion de champ repose sur l’idée que des messages chimiques déterminés commandent la mise en œuvre ou l’inhibition de propriétés communes à un ensemble de cellules. Ainsi est constitué un tissu cellulaire pouvant être normal au développement ou au contraire pathogène, comme dans le cas de la prolifération cancéreuse. On parle aussi de champ morphogénétique. C’est l’existence de tels champs qui commande la spécialisation des cellules indifférenciées (cellules souches) au cours du développement ou des greffes. Appliquée à la lutte contre le cancer, « l'étude de la théorie du champ d'organisation tissulaire de la carcinogenèse nécessite de mettre en œuvre des expériences de recombinaison et de transplantation de tissus, comparables à celles qui ont fournit des informations aux embryologistes sur les influences inductives et permissives pendant l'organogenèse ».

Michel Morange, auteur de Les secrets du vivant : contre la pensée unique en biologie (Paris : La Découverte) 2005, a beaucoup contribué à la définition de la place que devrait désormais avoir la biologie théorique parmi les sciences du vivant. Elle est née d’une double origine, les difficultés de l’approche moléculaire dont les conséquences prédictives se sont révélées décevantes mais à l’inverse les bons résultats de cette même approche moléculaire, en ce sens que le séquençage a fourni des bases moléculaires sur lesquelles une modélisation peut dorénavant être tentée de manière efficace, ceci notamment dans la perspective de thérapeutiques permettant de donner une interprétation moléculaire à des pathologies telles que le cancer. Le coeur de cette nouvelle biologie théorique repose sur l’élaboration, comme indiqué ci-dessus, d’outils mathématiques et informatiques permettant de passer d’une vision réductionniste à une vision plus globale.

Dans cette perspective thérapeutique, pour Denis Noble - Oxford Cardiac Electrophysiology Group - Université d’Oxford, on peut parler aujourd’hui non seulement d’une biologie théorique mais d’une médecine théorique. Si la génétique moléculaire permet d'aller des gènes aux protéines à l'aide d'un simple code, pour comprendre le Vivant, il n' y a pas d'autre voie que de se projeter à des niveaux d'explication plus élevés. Ce niveau est celui de l’organisme accompli ou phénotype. "Le grand défi de la biologie actuelle est de rendre compte du phénotype en termes d'interactions des protéines des systèmes. C’st en étudiant le phénotype que l’on pourra correctement « annoter » le génome, c'est-à-dire déterminer les fonctions de chacune de ses séquences. Le génome sera lu à partir du phénotype, et non l'inverse". Pour montrer cela, Denis Noble étudie le cœur et ses dysfonctionnement de façon à la fois expérimentale et théorique. Il a rédigé un ouvrage à paraître en Juin 2006, The Music of Life, Biology beyond the genome, Oxford University Press.

Systèmes multi-agents et compétition darwinienne

La modélisation de l’organisme vivant dans sa globalité exclue généralement les règles linéaires. Mais faut-il aller jusqu’à introduire l’informatique des systèmes multi-agents et le concept d’émergence de nouvelles structures à partir d’une interaction non programmée à l’avance de ces agents. Nos lecteurs savent que cette approche est celle retenue par Alain Cardon pour modéliser l’émergence de la conscience dans des systèmes multi-agents simulant le cerveau humain. Olivier Gandrillon - Université Claude Bernard Lyon1 - Centre de Génétique Moléculaire et Cellulaire fait de même dans le domaine biologique, en faisant apparaître l’émergence de structures multi-protéiques dans un système multi-agents. Son travail consiste à simuler informatiquement un monde tridimensionnel comportant des règles physiques de bases les plus réalistes possibles. « Des agents informatiques représentant des domaines protéiques sont introduits dans ce monde, accompagnés de quelques règles simples d¹interaction. Les résultats préliminaires montrent que sous ces règles simples d¹interaction peuvent émerger des structures dynamiques qui miment des structures biologiques connues mais aussi de plus en plus la formation de structures parfois inattendues. Les systèmes multi-agents semblent donc bien être idéalement adaptés pour des simulations informatives sur l¹analyse des règles génériques qui sous-tendent les systèmes vivants ».

On posera sans doute la question de savoir si l’approche multi-agents, qui paraît finalement plus simple que celle consistant à modéliser les relations au sein d’un organisme à partir de règles mathématiques et informatiques qu’il faut bien avoir élaborées à l’avance, ne sera pas préférée à cette dernière. La réponse de bon sens est que les deux méthodes devront être complémentaires. Sans les règles théoriques, comment définir les bonnes contraintes à imposer à un système multi-agents et comment interpréter les résultats des interactions au sein de celui-ci. Mais à l’inverse, laisser jouer d’une façon sinon aléatoire du moins non imposées à l’avance, les interactions entre agents ne constitue-t-il pas la seule façon de faire émerger des informations véritablement nouvelles, c’est-à-dire auxquelles l’observateur n’avait pas pensé et qu’il ne peut donc pas « voir » dans la nature. On aimera à l’avenir que les chercheurs des deux écoles, s’ils partagent ce point de vue, montrent comment conjuguer ces méthodes dans une modélisation globale.

C’est sans doute ce que fait Jean-Jacques Kupiec , du Centre Cavaillès, dont nous avions en son temps présenté l’ouvrage fondateur co-écrit avec Pierre Sonigo : Ni Dieu ni gène. Pour lui, les données récentes démontrent l’importance des phénomènes aléatoires dans les interactions moléculaires et dans l’expression des gènes, contrairement à l’idée que les gènes commandent directement l’affectation des protéines. « L’ordre biologique provient d’une extension de la sélection naturelle à l’intérieur de l’organisme. L’expression probabiliste des gènes génère une diversité d’états cellulaires et un mécanisme de sélection cellulaire dirige l’embryon vers le stade adulte ». Cette théorie a été l’objet de simulations numériques qui démontrent sa pertinence.

Les recherches de Jean Pascal Capp (Equipe instabilité génétique et cancer – IPBS – CNRS UMR 5089 – Toulouse) , mettent aussi en valeur les phénomènes aléatoires et de sélection naturelle. Selon lui, « un nombre croissant de résultats indiquent que le micro-environnement cellulaire joue un rôle primordial dans l'initiation et la progression du cancer. La prise en compte de la nature aléatoire de l'expression génique et du rôle du micro-environnement permet d'établir un modèle de cancérogénèse basé sur la perturbation des interactions cellulaires, qui normalement assurent la stabilisation de l'expression génique, la conservation de l'état de différentiation et la quiescence des cellules. Ce modèle permet de prédire de nombreux phénotypes tumoraux, allant de la présence de cellules souches ou dé-différenciées à la génération d'instabilités génétique et épigénétique».

On retrouve là semble-t-il, d’une certaine façon, la notion de champ morphogénétique imposé par l’existence de l’organisme ou de l’organe global à des productions aléatoires résultant de l’activité de production des protéines par les gènes. Là encore, ce serait le résultat final qui imposerait les processus permettant sa propre construction ou qui, suite à divers dysfonctionnement, produirait des malfaçons de développement. Mais comme la vie est un processus évolutif, il faut aussi montrer comment des productions aléatoires échappent à la morphogenèse imposées par l’existence du phénotype et réussissent à produire de nouvelles formes qui se révèlent éventuellement viables au sein de la compétition darwinienne globale.

(1) On ne peut d'ailleurs que regretter que le professeur Gilbert Chauvet, inventeur de la physiologie intégrative, ne figure pas dans cette conférence. Est-ce dû à un manque de connaissance de son oeuvre par les scientifiques d'autres écoles ?
Pour en savoir plus : www.gilbert-chauvet.com

Son prochain ouvrage, "Comprendre l'organisation du vivant et son évolution vers la conscience" sortira le 15 janvier chez Vuibert dans la collection Automates Intelligents. Nous reportons dans le tableau ci-dessous la présentation qu'en font les Editions Vuibert sur leur site [http://www.vuibert.com/livre2184.html]:


Comprendre l’organisation du vivant et son évolution vers la conscience

à paraître le 15 janvier 2006

Description

Avec les outils des mathématiques et de l'informatique, ce chercheur pluridisciplinaire a réalisé une construction théorique du vivant qui à notamment pour objectif de découvrir et de tester de nouveaux médicaments. Partisan d'une hypothèse déjà formulée par Descartes et selon laquelle les mathématiques nous donnent accès à la connaissance des lois de la nature, il en tire des conséquences sur l'ensemble des processus du vivant, en particulier sur la compréhension de la conscience de soi telle qu'elle a pu surgir dans le cadre de l'évolution des espèces.

L'un des problèmes essentiels en biologie est de comprendre comment la matière vivante est organisée, comment les mécanismes se sont graduellement construits au cours du développement d'une espèce et comment ils ont permis le passage d'une espèce à l'autre. En se fondant sur la théorie de l'évolution qui établit l'origine commune et unique de tous les êtres vivants, Gilbert Chauvet a élaboré, dans son cadre théorique de la physiologie intégrative, un modèle qui explique les phénomènes à l'œuvre dans le vivant, que ce soit par exemple l'intégration ou la différenciation. Dans ce livre clair et concis où les données scientifiques sont regroupées en annexe, il expose sa théorie en l'illustrant de nombreux exemples. Chaque chapitre est suivi d'un résumé etd'un glossaire reprenant les définitions des notions abordées.

Fiche technique prix : 18 € , 176 pages
ISBN : 2-7117-7157-1
code-barre : 978 2 7117 7157 8

Présentation de l'auteur

Auteur de plusieurs livres dont La vie dans la matière, Flammarion (1995) réédité dans la collection "Champs" ainsi que du Traité de physiologie théorique, trois volumes parus chez Masson entre 1987 et 1990 puis traduits en anglais (1996) chez Elsevier, Gilbert Chauvet, mathématicien et physicien de formation, s'est formé en médecine et physiologie pour modéliser le vivant.

 

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