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Du
côté des labos
La biologie théorique
par
Jean-Paul Baquiast/CJ
12 décembre 2005
|
provisoire
Que
signifie le terme de biologie théorique, qui fait
l’objet d’une journée d’étude
au Centre Cavaillès de l’Ecole normale supérieure
le 27 février 2006. On peut considérer que
la biologie théorique veut se distinguer de ce que
l’on pourrait appeler la biologie descriptive ou analytique
: celle qui se limite à l’observation des organes
sans essayer de comprendre comment ceux-ci s’agencent
pour assurer le fonctionnement d’ensemble d’un
organisme.
La biologie analytique a eregistré un grand développement
depuis quelques années en conséquence des progrès
de la biologie moléculaire appliquée au séquençage
du génome. On réussit désormais, dans
des délais de plus en plus courts, à obtenir
quasi automatiquement les génomes séquencés
d’espèces de plus en plus nombreuses. Mais ces
résultats impressionnants ne permettent pas encore
de préciser exactement ce que codent les gènes
identifiés comme codants, à quoi servent ceux
dont le rôle codant n’a pu être identifié
ni surtout comment s’expriment, tout au long de la croissance
de l’embryon et du phénotype, les différents
gènes de développement et leurs relais. La question
a été soulevée dès le début
des travaux sur le génome humain. Comment des génomes
presque semblables, celui de l’homme et celui de la
mouche, par exemple, peuvent-ils aboutir à des résultats
aussi différents.
Aussi
est apparu le besoin d’une biologie des systèmes
ou biologie théorique. Celle-ci cherche à
étudier la façon dont les relations entre
composants de l’organisme vivants, gènes, messagers
protéiniques, cellules et organes s’établissent
au sein d’un système global qui peut être
modélisé par des relations mathématiques
et informatiques faisant appel à la théorie
des systèmes.
Nous
avons plusieurs fois ici donné écho aux travaux
précurseurs de Gilbert Chauvet dans le domaine de ce
qu’il appelle la physiologie intégrative. Ces
travaux se poursuivent et nous comptons prochainement demander
au Professeur Chauvet d’en faire un point d’avancement
pour nos lecteurs. La collection Automates Intelligents va
par ailleurs publier très prochainement un ouvrage
de lui sur cette question (1).
Mais
le domaine de la biologie théorique est en pleine expansion,
comme le montrent les exposés préparés
pour la journée d’étude du 27 février.
Résumons-les sommairement, en nous appuyant sur la
fiche de présentation de la journée, que nous
venons de recevoir.
Un
programme global transdisciplinaire
On
peut concrétiser la démarche de la biologie
théorique à la fois par des programmes globaux
nécessairement transdiciplinaires et par des études
portant sur tel ou tel élément précis
de l’organisme vivant. Un exemple de la première
approche, qui inaugure la journée d’étude
du 27 février, est celui du Consortium dit SYSTEMOSCOPE,
programme trans-disciplinaire de biologie systémique
présenté par Charles Auffray, Equipe Genexpress,
Génomique Fonctionnelle et Biologie Systémique
pour la Santé, CNRS et Université Pierre et
Marie Curie- Paris VI. Pour appréhender la complexité
des systèmes biologiques, il apparaît nécessaire
aux membres de ce Consortium « d’intégrer
les approches analytiques de la découverte avec les
théories des systèmes et de la dynamique non
linéaire. L’objectif est de collaborer au sein
d’un réseau national et international pour
développer un programme de recherche et de formation
trans-disciplinaire en biologie systémique, faisant
appel à leur expérience en mathématique,
informatique, physique, biologie et médecine.
Ce
programme vise à concevoir et implémenter
un projet pilote de démonstration en biologie systémique
afin de mesurer les dysfonctions responsables de certaines
affections bien définies, d'identifier les réseaux
fonctionnels de régulation sous-jacents en utilisant
les outils développés pour la biologie systémique
et finalement de faire des hypothèses de travail
et les tester afin à plus long terme d’obtenir
des outils pour améliorer ces dysfonctionnement.
Le
travail visera, en vue d’une amélioration des
méthodes de saisie des données échappant
aux analyses habituelles trop grossières, à
« contribuer au cadre mathématique et conceptuel
de la biologie systémique en utilisant des outils
mathématiques et informatiques pour inférer,
modéliser et simuler des réseaux fonctionnels
à partir de jeux étendus de données
d’expression combinés avec des données
génétiques et phénotypiques; en développant
des mesures robustes pour les fonctions et la complexité
biologique; en simulant la différentiation cellulaire
par le modèle sélectif d’expression
stochastique régulée par des contraintes dynamiques
et des modifications épigénétiques;
en construisant un cadre théorique pour modéliser
les attracteurs à nombre variable de dimensions dans
les systèmes biologiques; en combinant les éléments
de modélisation de la relativité d’échelle
pour décrire les effets induits par des lois d’échelle
non linéaires, afin de relier les propriétés
des systèmes biologiques aux principes physiques
premiers sous-jacents ».
On
voit que les ambitions théoriques du programme sont
importantes. Mais les biologistes traditionnels poseront
la question de savoir si le vivant possède une unité
telle qu’il puisse être modélisé
par des outils théoriques de cette nature. Si la
réponse était affirmative, il faudrait en
tirer la conclusion que la logique profonde de la vie avait
échappé jusqu’à présent
aux biologistes traditionnels, que cette logique s’est
développé à travers des formes différentes
d’une façon très semblable quelle que
soit la forme des organismes et, finalement, que réussir
à élaborer le modèle théorique
recherché pourrait à terme conduire à
posséder de quoi non seulement porter remède
aux défauts de régulation mais peut-être
aussi envisager des formes de régulation jusqu’ici
non explorées par l’évolution, c’est-à-dire
finalement créer des chimères ou organismes
vivants nouveaux. Cependant la possibilité de modéliser
cette logique du vivant par la mathématique et l’informatique
ne signifie sans doute pas que la nature profonde de la
vie est mathématique et informatique, au sens où
nous l’entendons tout au moins. On dira plutôt
qu’elle est le siège de processus de type thermodynamiques
ou même quantiques qui peuvent être représentés
avantageusement, mais avec sans doute des marges d’approximation
importantes, par les mathématiques, les statistiques
et finalement le calcul informatique.
Les
champs spécifiques
Ceci
dit, la biologie systémique ne se borne pas à
étudier des modèles globaux. Elle vise à
entrer dans le détail des organisations. C’est
ce que montrent les études de champ d’organisation
tissulaire, également présentées lors
de la journée de la rue d’Ulm par Carlos Sonnenschein
et par Ana Soto (Tufts University, Boston). La notion de
champ repose sur l’idée que des messages chimiques
déterminés commandent la mise en œuvre
ou l’inhibition de propriétés communes
à un ensemble de cellules. Ainsi est constitué
un tissu cellulaire pouvant être normal au développement
ou au contraire pathogène, comme dans le cas de la
prolifération cancéreuse. On parle aussi de
champ morphogénétique. C’est l’existence
de tels champs qui commande la spécialisation des
cellules indifférenciées (cellules souches)
au cours du développement ou des greffes. Appliquée
à la lutte contre le cancer, « l'étude
de la théorie du champ d'organisation tissulaire
de la carcinogenèse nécessite de mettre en
œuvre des expériences de recombinaison et de
transplantation de tissus, comparables à celles qui
ont fournit des informations aux embryologistes sur les
influences inductives et permissives pendant l'organogenèse
».
Michel
Morange, auteur de Les secrets du vivant : contre la
pensée unique en biologie (Paris : La Découverte)
2005, a beaucoup contribué à la définition
de la place que devrait désormais avoir la biologie
théorique parmi les sciences du vivant. Elle est
née d’une double origine, les difficultés
de l’approche moléculaire dont les conséquences
prédictives se sont révélées
décevantes mais à l’inverse les bons
résultats de cette même approche moléculaire,
en ce sens que le séquençage a fourni des
bases moléculaires sur lesquelles une modélisation
peut dorénavant être tentée de manière
efficace, ceci notamment dans la perspective de thérapeutiques
permettant de donner une interprétation moléculaire
à des pathologies telles que le cancer. Le coeur
de cette nouvelle biologie théorique repose sur l’élaboration,
comme indiqué ci-dessus, d’outils mathématiques
et informatiques permettant de passer d’une vision
réductionniste à une vision plus globale.
Dans
cette perspective thérapeutique, pour Denis Noble
- Oxford Cardiac Electrophysiology Group - Université
d’Oxford, on peut parler aujourd’hui non seulement
d’une biologie théorique mais d’une médecine
théorique. Si la génétique moléculaire
permet d'aller des gènes aux protéines à
l'aide d'un simple code, pour comprendre le Vivant, il n'
y a pas d'autre voie que de se projeter à des niveaux
d'explication plus élevés. Ce niveau est celui
de l’organisme accompli ou phénotype. "Le
grand défi de la biologie actuelle est de rendre
compte du phénotype en termes d'interactions des
protéines des systèmes. C’st en étudiant
le phénotype que l’on pourra correctement «
annoter » le génome, c'est-à-dire déterminer
les fonctions de chacune de ses séquences. Le génome
sera lu à partir du phénotype, et non l'inverse".
Pour montrer cela, Denis Noble étudie le cœur
et ses dysfonctionnement de façon à la fois
expérimentale et théorique. Il a rédigé
un ouvrage à paraître en Juin 2006, The
Music of Life, Biology beyond the genome, Oxford University
Press.
Systèmes
multi-agents et compétition darwinienne
La
modélisation de l’organisme vivant dans sa
globalité exclue généralement les règles
linéaires. Mais faut-il aller jusqu’à
introduire l’informatique des systèmes multi-agents
et le concept d’émergence de nouvelles structures
à partir d’une interaction non programmée
à l’avance de ces agents. Nos lecteurs savent
que cette approche est celle retenue par Alain Cardon pour
modéliser l’émergence de la conscience
dans des systèmes multi-agents simulant le cerveau
humain. Olivier Gandrillon - Université Claude Bernard
Lyon1 - Centre de Génétique Moléculaire
et Cellulaire fait de même dans le domaine biologique,
en faisant apparaître l’émergence de
structures multi-protéiques dans un système
multi-agents. Son travail consiste à simuler informatiquement
un monde tridimensionnel comportant des règles physiques
de bases les plus réalistes possibles. « Des
agents informatiques représentant des domaines protéiques
sont introduits dans ce monde, accompagnés de quelques
règles simples d¹interaction. Les résultats
préliminaires montrent que sous ces règles
simples d¹interaction peuvent émerger des structures
dynamiques qui miment des structures biologiques connues
mais aussi de plus en plus la formation de structures parfois
inattendues. Les systèmes multi-agents semblent donc
bien être idéalement adaptés pour des
simulations informatives sur l¹analyse des règles
génériques qui sous-tendent les systèmes
vivants ».
On
posera sans doute la question de savoir si l’approche
multi-agents, qui paraît finalement plus simple que
celle consistant à modéliser les relations au
sein d’un organisme à partir de règles
mathématiques et informatiques qu’il faut bien
avoir élaborées à l’avance, ne
sera pas préférée à cette dernière.
La réponse de bon sens est que les deux méthodes
devront être complémentaires. Sans les règles
théoriques, comment définir les bonnes contraintes
à imposer à un système multi-agents et
comment interpréter les résultats des interactions
au sein de celui-ci. Mais à l’inverse, laisser
jouer d’une façon sinon aléatoire du moins
non imposées à l’avance, les interactions
entre agents ne constitue-t-il pas la seule façon de
faire émerger des informations véritablement
nouvelles, c’est-à-dire auxquelles l’observateur
n’avait pas pensé et qu’il ne peut donc
pas « voir » dans la nature. On aimera à
l’avenir que les chercheurs des deux écoles,
s’ils partagent ce point de vue, montrent comment conjuguer
ces méthodes dans une modélisation globale.
C’est
sans doute ce que fait Jean-Jacques Kupiec , du Centre Cavaillès,
dont nous avions en son temps présenté l’ouvrage
fondateur co-écrit avec Pierre Sonigo : Ni Dieu
ni gène. Pour lui, les données récentes
démontrent l’importance des phénomènes
aléatoires dans les interactions moléculaires
et dans l’expression des gènes, contrairement
à l’idée que les gènes commandent
directement l’affectation des protéines. «
L’ordre biologique provient d’une extension
de la sélection naturelle à l’intérieur
de l’organisme. L’expression probabiliste des
gènes génère une diversité d’états
cellulaires et un mécanisme de sélection cellulaire
dirige l’embryon vers le stade adulte ». Cette
théorie a été l’objet de simulations
numériques qui démontrent sa pertinence.
Les
recherches de Jean Pascal Capp (Equipe instabilité
génétique et cancer – IPBS – CNRS
UMR 5089 – Toulouse) , mettent aussi en valeur les
phénomènes aléatoires et de sélection
naturelle. Selon lui, « un nombre croissant de résultats
indiquent que le micro-environnement cellulaire joue un
rôle primordial dans l'initiation et la progression
du cancer. La prise en compte de la nature aléatoire
de l'expression génique et du rôle du micro-environnement
permet d'établir un modèle de cancérogénèse
basé sur la perturbation des interactions cellulaires,
qui normalement assurent la stabilisation de l'expression
génique, la conservation de l'état de différentiation
et la quiescence des cellules. Ce modèle permet de
prédire de nombreux phénotypes tumoraux, allant
de la présence de cellules souches ou dé-différenciées
à la génération d'instabilités
génétique et épigénétique».
On
retrouve là semble-t-il, d’une certaine façon,
la notion de champ morphogénétique imposé
par l’existence de l’organisme ou de l’organe
global à des productions aléatoires résultant
de l’activité de production des protéines
par les gènes. Là encore, ce serait le résultat
final qui imposerait les processus permettant sa propre construction
ou qui, suite à divers dysfonctionnement, produirait
des malfaçons de développement. Mais comme la
vie est un processus évolutif, il faut aussi montrer
comment des productions aléatoires échappent
à la morphogenèse imposées par l’existence
du phénotype et réussissent à produire
de nouvelles formes qui se révèlent éventuellement
viables au sein de la compétition darwinienne globale.
(1)
On ne peut d'ailleurs que regretter que le professeur Gilbert
Chauvet, inventeur de la physiologie intégrative, ne
figure pas dans cette conférence. Est-ce dû à
un manque de connaissance de son oeuvre par les scientifiques
d'autres écoles ?
Pour en savoir plus : www.gilbert-chauvet.com
Son
prochain ouvrage, "Comprendre l'organisation du vivant
et son évolution vers la conscience" sortira le
15 janvier chez Vuibert dans la collection Automates Intelligents.
Nous reportons dans le tableau ci-dessous la présentation
qu'en font les Editions Vuibert sur leur site [http://www.vuibert.com/livre2184.html]:
Comprendre l’organisation du vivant et son évolution
vers la conscience
à paraître le 15 janvier 2006
Description
Avec les outils des mathématiques et de
l'informatique, ce chercheur pluridisciplinaire a
réalisé une construction théorique
du vivant qui à notamment pour objectif de
découvrir et de tester de nouveaux médicaments.
Partisan d'une hypothèse déjà
formulée par Descartes et selon laquelle les
mathématiques nous donnent accès à
la connaissance des lois de la nature, il en tire
des conséquences sur l'ensemble des processus
du vivant, en particulier sur la compréhension
de la conscience de soi telle qu'elle a pu surgir
dans le cadre de l'évolution des espèces.
L'un des problèmes essentiels en biologie est
de comprendre comment la matière vivante est
organisée, comment les mécanismes se
sont graduellement construits au cours du développement
d'une espèce et comment ils ont permis le passage
d'une espèce à l'autre. En se fondant
sur la théorie de l'évolution qui établit
l'origine commune et unique de tous les êtres
vivants, Gilbert Chauvet a élaboré,
dans son cadre théorique de la physiologie
intégrative, un modèle qui explique
les phénomènes à l'œuvre
dans le vivant, que ce soit par exemple l'intégration
ou la différenciation. Dans ce livre clair
et concis où les données scientifiques
sont regroupées en annexe, il expose sa théorie
en l'illustrant de nombreux exemples. Chaque chapitre
est suivi d'un résumé etd'un glossaire
reprenant les définitions des notions abordées.
Fiche technique prix : 18 € , 176 pages
ISBN : 2-7117-7157-1
code-barre : 978 2 7117 7157 8
Présentation de l'auteur
Auteur de plusieurs livres dont La
vie dans la matière, Flammarion (1995)
réédité dans la collection "Champs"
ainsi que du Traité de physiologie théorique,
trois volumes parus chez Masson entre 1987 et 1990
puis traduits en anglais (1996) chez Elsevier, Gilbert
Chauvet, mathématicien et physicien de formation,
s'est formé en médecine et physiologie
pour modéliser le vivant.
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