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Interview

Olivier Laprévote
propos recueillis par Jean-Paul Baquiast
25 juillet 2004

Olivier LaprévoteOlivier Laprévote est docteur en science et en pharmacie.

Il est
Directeur de recherche au CNRS et responsable au sein de l'Institut de Chimie des Substances Naturelles (ICSN) à Gif sur Yvette du Laboratoire de Spectrométrie de Masse.

Il a présidé la Société Française de Spectrométrie de Masse.

Automates Intelligents (AI) : Olivier Laprévote, pouvez vous d'abord nous préciser votre parcours, qui intéressera sûrement nos lecteurs, par le souci que vous avez toujours eu de ne pas vous enfermer dans des catégories définitives...

Olivier Laprévote (OL) : Je suis en fait titulaire de deux doctorats puisqu'un doctorat en science a suivi ma thèse de Pharmacie. Pourquoi la Pharmacie ? Tout simplement parce qu'il s'agit aujourd'hui de la seule formation scientifique qui soit réellement pluridisciplinaire et de bon (parfois haut) niveau: de l'équation de Schrödinger et du théorème de Carnot, c'est-à-dire de l'atomistique et de la thermodynamique, jusqu'à l'étude des êtres vivants à travers la zoologie et la botanique. Entre ces deux pôles s'étagent, évidemment, la chimie physique, la chimie organique, la génétique, la biologie cellulaire, la physiologie, et caetera (la liste pourrait être beaucoup plus grande).

J'ai choisi cette formation, au moment de passer mon bac, sur le seul examen du programme des cours, que j'avais comparé à tous les autres. En France, nous orientons très tôt les étudiants sur des filières précises, aussi bien dans les écoles d'ingénieur qu'à l'université. Faire une licence de biologie à l'université interdit par exemple de connaître trois mots pertinents de chimie, alors que l'on n'a, en principe, que vingt-et-un ans.

N'ayant pas opté pour la Pharmacie pour en exercer la profession, j'ai logiquement, une fois mon diplôme obtenu (en Pharmacie industrielle, ce qui m'a permis de me frotter au monde de cette industrie), décidé de faire une thèse de Doctorat d'Université en Sciences: DEA de Chimie Organique à Orsay puis Thèse en Chimie Végétale. Au cours de cette thèse, j'ai découvert les méthodes physiques d'étude structurale des molécules naturelles, ce qui a induit ma présentation au concours d'entrée au CNRS dans ce domaine et, dans la foulée, mon recrutement comme chercheur à l'âge de 27 ans. En passant, j'ai renoncé à partir en post-doc, le laboratoire d'accueil américain m'offrant en tout et pour tout 400 dollars par mois d'indemnité.

AI : Si nous avons sollicité une interview de vous, c'est parce qu'il nous a semblé que vous travaux actuels sont au cœur de possibles développements scientifiques considérables. De plus, ils présentent un aspect exemplaire, concernant une question d'actualité en France, l'importance de l'initiative et de la prise de risque chez les chercheurs du secteur public, malgré les nombreuses difficultés qu'ils rencontrent. Voyons d'abord le premier point. Vous êtes un des premiers spécialistes français de la spectrométrie de masse. Pouvez vous nous en rappeler le principe et nous dire avec quels instruments vous travaillez ? Quel est notamment l'intérêt de la SM pour l'étude de la biochimie in vivo ?

OL : La Spectrométrie de Masse est une science à part entière dans la mesure où elle s'intéresse à un objet précis (la déviation des particules chargées dans des champs magnétiques ou électriques), dispose d'un corps théorique singulier (la réactivité des ions en phase gazeuse), d'une instrumentation spécifique (les spectromètres de masse) et d'une application à portée universelle. En effet, tout atome ou toute molécule possède une masse qui lui est propre (dans le cas d'une molécule la somme des masses de tous les atomes qui la composent). Dès lors que l'on est capable de mesurer cette masse, il est possible, soit de rechercher le signal caractéristique d'un composant donné dans un mélange complexe (exemple: le monoxyde de carbone dans l'atmosphère de Titan, ou un produit dopant dans les urines d'un sportif), soit, en sens inverse de disposer de la première donnée physique sur une molécule inconnue (par exemple, une molécule biologiquement active extraite d'une plante médicinale).

Le principe de la technique est en fait très simple puisqu'il ne s'agit que de "peser" une molécule. Chacun sait qu'au sein d'un cristal ou d'un liquide, les molécules sont associées les unes aux autres par des interactions plus ou moins fortes. Ceci n'est pas le cas de la phase gazeuse où les molécules sont isolées. La première étape consiste donc à créer un gaz à partir de l'échantillon. Ensuite, il s'agit de mesurer la masse de cette molécule. Comment ? En déposant une charge électrique sur cette molécule. De nombreuses méthodes existent pour ioniser des gaz et l'on en profite. Ce processus d'ionisation conduit donc à des molécules chargées, dites "ions moléculaires". Dès lors, la partie est gagnée. En effet, dans des champs électromagnétiques, les particules chargées suivent des trajectoires précises qui dépendent, entre autres, de leur masse. La détection d'un signal et son attribution à une trajectoire donnée dans le spectromètre, donc à une masse donnée, est un jeu d'enfant pour une physique relativement rudimentaire.

En biologie, la spectrométrie de masse a bénéficié de ses atouts en termes de sensibilité (un picogramme de substance suffit souvent à l'analyse) et de spécificité (une mesure de masse peut suffire à caractériser une protéine ou un métabolite). Elle est au cœur de l'analyse dite post-génomique, comme la protéomique, très à la mode depuis 5 à 6 ans. Pour donner un exemple: si la chenille et le papillon ont une morphologie très différente, cela est du non à leurs gènes qui sont identiques, mais à l'"expression" de ces gènes, laquelle est différente. Or, les produits de l'expression des gènes ne sont que des protéines que la spectrométrie de masse peut caractériser et quantifier. Je vous laisse imaginer ce que ce genre d'étude peut apporter si l'on compare, par exemple, le protéome du fœtus et celui du nouveau-né puis de l'adulte ou une cellule cancéreuse vs. une cellule saine …: un vrai diagnostic d'une biologie évolutive qui n'a plus rien à voir avec le réductionnisme génétique.

AI : Vous mettez ces capacités à la disposition des laboratoires intéressés, notamment en biochimie. Pouvez-vous nous donnez des exemples des thèmes sur lesquels vous travaillez ?

OL : Pour ma part, c'est le développement de nouvelles méthodes et approches instrumentales qui m'intéresse. Je me vois en effet davantage comme un luthier que comme un soliste. Cela explique que la question fondamentale, pour moi, consiste à collaborer avec des laboratoires de biologie ou des médecins (je rappelle que je suis considéré comme le chimiste de service) aussi bien pour résoudre des problèmes qui leur sont propres, que pour trouver dans leur problématique des sujets à des développements novateurs. Je me sers donc de leurs problèmes comme modèles à de nouvelles investigations fondamentales en chimie ou en physique. Ces développements peuvent ne pas intéresser mes collègues mais ils pourront demain servir à ceux qui les suivront.

L'occasion faisant le larron, il se trouve que je travaille aujourd'hui sur des processus biochimiques qui concernent la myopathie, la mucoviscidose ou la maladie de Fabry. C'est un pur hasard mais celui-ci suffirait à me faire adopter le profil d'un spécialiste des maladies génétiques. On peut aussi voir les choses autrement et dire que le trait commun à ces études n'est pas le caractère génétique de ces pathologies mais la méthode pionnière d'imagerie médicale par spectrométrie de masse que j'emploie pour les examiner. Dans le premier cas, je me définis comme biochimiste, dans le second comme physicien. Si cette distinction ne m'importe que très peu dans mon travail quotidien, elle est cruciale dans le contexte de l'évaluation scientifique de mon équipe par le Comité National de la Recherche Scientifique. Il faut savoir alors offrir le bon discours à l'auditoire qui est le sien.

AI : Parmi ceux-ci, il en est un qui vous est particulièrement cher (qui devrait faire l'objet prochainement d'un article dans Nature). Il nous a paru très important à la fois pour,ses retombées directes sur la connaissance des mécanismes de fonctionnement du cerveau et pour ses aspects méthodologiques. Pouvez vous nous dire quelques mots des uns et des autres ?

OL : Ma discipline s'insère dans le domaine assez vaguement défini de la chimie (et biologie) analytiques. A ce titre, si l'on prend en compte le sens étymologique du mot analyse, ma fonction consiste à séparer les objets les uns des autres, comme les molécules qui sont séparées les unes des autres en phase gazeuse comme je viens de l'expliquer. Mais l'analyse est-elle la bonne approche pour étudier le vivant ? Tout démontre que le séquençage d'un génome, démarche analytique par excellence, n'apprend rien sur les facteurs qui modulent son expression. On a fait un pas en montrant (voir mon exemple de la chenille et du papillon) que les protéines, fruits de l'expression d'un gène étaient beaucoup plus représentatives de la biologie de l'organisme étudié que la séquence d'un génome donné. Mais que fait-on réellement lorsque l'on procède à une analyse protéomique ? On sépare les protéines extraites du tissu étudié les unes des autres et on dit: une telle est très abondante, ce qui veut dire ceci, et telle autre est sous-exprimée, ce qui veut dire cela. Mais le fait demeure qu'en séparant les protéines les unes des autres, on a perdu l'information essentielle pour la compréhension des processus biologiques, à savoir la façon dont les protéines (avec ou pas les acides nucléiques, les membranes, des petites molécules, etc.) sont associées et interagissent entre elles dans des intervalles de temps parfois très courts. Pour pallier ce défaut de l'approche systématique de la protéomique à "haut débit", on a inventé l'"interactome", complément indispensable. Pour l'instant, et malgré tous nos efforts, cette approche ne repose pas sur des méthodes assez robustes pour atteindre le degré de sensibilité et de généralité qui serait adéquat à une fiabilité convenable des résultats.

Ce qui a intéressé mes collègues, dans mon expérience d'imagerie par spectrométrie de masse, est précisément le fait que, sur une coupe de tissu biologique (biopsie ou autre), toute molécule qui est présente à un certain endroit, dans une certaine cellule, donne un signal spécifique. Un seul spectre de masse peut donc montrer simultanément la présence de plusieurs molécules (voire plusieurs dizaines ou centaines) en un même lieu. Dans ce contexte, c'est la co-localisation de ces composés biologiquement signifiants qui constitue le résultat essentiel de l'expérience. Contrairement à toutes les démarches d'imagerie alternatives, comme l'immunofluorescence qui consiste à cibler une protéine particulière dont on soupçonne d'avance telle ou telle localisation ou tel ou tel taux d'expression, nous partons totalement au hasard. Les spectres sont ce qu'ils sont, et ce ne peut être qu'un traitement informatique qui nous renseignera sur les corrélations éventuelles entre la localisation d'une molécule et d'une autre (on peut le faire "à la main", mais c'est plus long !).

AI : Vous êtes ainsi conduit à confirmer les critiques actuelles faites à la biologie moléculaire traditionnelle, résumée de façon caricaturale par "un gène, une protéine, un caractère". Vous montrez qu'il faut examiner simultanément les interactions de plusieurs dizaines et de gènes et de protéines, pour évaluer les comportements physiologiques et leur transmission héréditaire. Il s'agit vraiment, selon l'expérience que nous en avons dans de nombreux domaines voisins ou différents, d'un "paradigme" majeur des sciences contemporaine, notamment en biologie et en vie artificielle.

OL : Puisque vous parlez de paradigme, je ne peux être certain que celui-ci soit bien nouveau. La pensée de la complexité est bien intégrée dans le processus discursif de la Science. En revanche, ma propre expérience me laisse à penser que le problème reste entier dans ce qui touche à la psychologie du chercheur, même s'il tient un discours bien rodé. Ce que je constate, c'est que lorsque le chercheur veut agir sur le monde, il l'analyse. Peut-il accepter, à l'inverse, de se laisser agir par le monde tout en conservant sa créativité pour générer de la connaissance ? Je ne sais pas et je laisse ceci aux épistémologues.

Quoi qu'il en soit, le fait de partir au hasard, sans intention bien claire et de ne jouer son rôle de savant (c'est-à-dire d'expert compétent) qu'a posteriori est particulièrement déstabilisant. Cela nous place dans la position du traducteur, dévalorisante par rapport à celle de l'auteur. Si l'on accepte le prix de cette humilité, saura-t-on mieux adresser la question de la complexité ? C'est possible.

AI : Mais n'êtes-vous pas obligé, pour représenter de façon dynamique la complexité de ces interactions, de faire appel à des modèles mathématico-informatiques pointus, qui n'existe pas encore. C'est ce que constate de son côté (voir http://www.automatesintelligents.com/interviews/2001/aou/chauvet.html) le professeur Gilbert Chauvet, physiologiste intégrateur, qui travaille, lui, au niveau de l'organisme entier. Comment procéderez-vous ?

OL : Dans mon cas, si vous me demandez comment je ferai, je peux vous répondre simplement: bien qu'ayant appris la programmation informatique à la Faculté de Pharmacie il y a vingt-cinq ans bientôt, je suis évidemment nul en la matière. L'analyse des données en composantes principales, qui est entrée dans les mœurs des physicochimistes il y a peu, joue évidemment un rôle important par sa vocation à révéler des corrélations discrètes. S'ajoute à la dimension du traitement des données toute la problématique du traitement du signal, lequel est inhérent à tout appareil de physique. Alors comment je fais ? Simplement en essayant de recruter des post-docs compétents et en m'adossant à des laboratoires extérieurs spécialisés. Ceci justifie, par exemple le dépôt d'un projet européen avec des collègues du CEA spécialisés dans ces diverses disciplines (traitement du signal et des données).

AI : Avez vous d'autres domaines de recherche ou d'intérêt ?

OL : Oui, bien sûr. Au-delà de mes études biomédicales, je me suis battu pour obtenir une station expérimentale sur le futur synchrotron SOLEIL. Celle-ci sera réalisée avec l'aide de la Région Centre, de SOLEIL et de mon propre laboratoire, l'Institut de Chimie des Substances Naturelles (ICSN, CNRS, Gif-sur-Yvette). Irradier des substances organiques ou des molécules simples par un faisceau de photons ultraviolets, de longueur d'onde précise, à pression atmosphérique, cela ne vous évoque-t-il pas la chimie prébiotique ? Un spectromètre de masse, à même d'analyser les produits de réactions, pourrait nous fournir des informations précieuses sur les premiers âges de la Chimie Organique. Les applications potentielles en Biologie sont également nombreuses. Là aussi, je ne sais pas très bien où je vais, mais j'y vais.

AI : Quelle avenir envisagez vous, pour votre équipe et l'outils que vous avez réalisé, tant au point de vue de la recherche que sur le plan de la gestion économique ?

OL: L'avenir semble ouvert tant que la situation de l'ICSN sera celle qu'elle est. Notre laboratoire vit en effet largement sur les redevances qui lui sont versées au titre de l'exploitation des deux médicaments anticancéreux que l'Institut a inventés. Nous le devons au Professeur Pierre Potier qui, outre la compétence scientifique, a su avoir la pugnacité voire l'abnégation nécessaire pour que cette dotation légitime nous soit en effet versée. Aucun des sujets que j'ai évoqués ici (imagerie biomédicale, projet spectrométrie de masse au synchrotron) n'aurait pu voir le jour sans cette facilité financière. Toutefois, dans cette période de disette budgétaire, notre situation fait plus d'un envieux et je ne serais pas surpris que d'aucun cherche, d'une façon ou d'une autre, à réviser à la baisse nos marges de manœuvres. Mais je suis peut-être pessimiste. En tous cas, on ne nous aide guère à trouver les moyens qui permettraient de pérenniser ce financement et à lisser la décroissance attendue des redevances lorsque les brevets seront échus. Quant aux attributions de postes de chercheurs ou de techniciens nécessaires pour faire tourner le laboratoire, nous n'en sommes pas maîtres et, chez nous comme ailleurs, le personnel permanent a décru de près de 30 % en dix ans.

AI : Ceci nous conduit directement à la question de la modernisation de la recherche publique française. Vous nous avez dit vouloir pour de nombreuses raisons rester dans le secteur public de la recherche. Mais vous êtes convaincu que tant les institutions que les chercheurs eux-mêmes devraient accepter d'importants changements pour rester compétitifs face à ceux des pays concurrents. Quelle est votre vision des choses, à la fois en ce qui concerne les défaillances de notre système, auxquelles vous vous êtes heurté vous-même, qu'en ce qui concerne ce qu'il faudrait faire ?

OL: Vaste question à laquelle on ne peut apporter de réponse en quelques phrases. Un point cependant sur lequel on ne revient pas assez: la valorisation de la créativité et de l'originalité en science. La compétence "académique" de nos chercheurs et ingénieurs ne fait aucun doute. Sinon, ils ne s'expatrieraient pas si facilement, notamment aux Etats-Unis. Mais le métier de chercheur fait appel à d'autres qualités que l'érudition. Le statut de fonctionnaire offre aux chercheurs la possibilité de prendre des risques intellectuels et ces risques doivent être pris et assumés par eux. Encore faut il pour cela que l'évaluation puisse être effectuée non seulement en aval sur la base d'une notice de "titres et travaux" mais aussi en amont, au moment de l'élaboration des projets. Cela signifie, pour le chercheur, qu'il puisse justifier du caractère novateur de son travail en soumettant au préalable aux autorités compétentes son projet de recherche. Cela n'est jamais fait, sauf à l'occasion unique de la promotion au grade de Directeur de Recherche ou de Professeur d'Université. Après la réussite à ces concours, nous n'avons à nous justifier devant personne de notre programme.

Il serait sain, non pas de revenir sur le statut de chercheur, ce qui est un faux débat, mais de demander aux chercheurs de présenter leurs projets avec un échéancier. Cela veut dire, évidemment, qu'il faudrait en passer par un énoncé d'objectif à quatre ou cinq ans, discuté chaque année et évalué à son terme. Cela n'a rien à voir avec la contractualisation des agents ni avec la systématisation des procédures d'appel d'offres, démarche pleine d'effets pervers.

Concernant la créativité, précisément, nul ne peut prétendre qu'il aura dans dix ou quinze ans la même inventivité qu'aujourd'hui. Par conséquent, il convient d'envisager la possibilité de reconversion des chercheurs en enseignants (et inversement) avec beaucoup plus de facilité qu'aujourd'hui. Qu'un chercheur chevronné soit encore contraint à se faire inscrire sur les "listes de qualification" du CNU pour avoir le droit d'intégrer l'Université est parfaitement anachronique (d'autant que cette qualification ne fait appel à aucun critère de compétence pédagogique).
De même, les limites d'âge imposées au recrutement au CNRS (30 ans pour un chargé de Recherche de 2ème Classe) ou pour le départ à la retraite n'ont aucun sens. On peut être stérile à 50 ans ou créatif à 70 ans. Je pense, par exemple, au Prix Nobel de Chimie 2002 attribué à un Spectrométriste de Masse, John Fenn, qui a été récompensé à l'âge de 84 ans pour des travaux qu'il avait effectués lorsqu'il en avait 70. Cet homme n'avait d'ailleurs intégré la recherche publique américaine qu'à 50 ans après une belle carrière dans l'industrie. Impensable en France !

Enfin, aucune prise de risque ne peut être valorisée si l'on ne donne pas les moyens d'expression aux chercheurs. Cela signifie, bien entendu, un assouplissement des règles de la comptabilité publique dans ce secteur et une révision des procédures de recrutement des agents. Il est par exemple aberrant qu'un directeur de laboratoire ne puisse pas jouir de la responsabilité du choix de ses futurs collaborateurs, qu'il devra éventuellement "subir" jusqu'à son départ à la retraite. Le caractère National du concours d'entrée au CNRS l'en empêche. Alors, évidemment, des coups de téléphone discrets adressés à tel ou tel membre d'une commission du comité national peuvent permettre de faire passer des messages: mais c'est ouvrir la porte aux dérives que l'on peut imaginer. Tout cela, j'en suis conscient, nécessiterait une véritable révolution du système, lequel ne pourrait fonctionner qu'en responsabilisant le chercheur.

Celui-ci devrait admettre en contrepartie d'une autonomie accrue l'évaluation a priori de ses projets de recherche, comme on l'a mentionné plus haut. Il ne devrait pas non plus perdre de vue son statut de fonctionnaire et le fait qu'à ce titre, payé par le contribuable, il a des comptes à rendre à la société et à l'administration qui l'emploie. La question viciée du pilotage "par le haut" de la recherche, dénoncée systématiquement par les syndicats de chercheurs, représente le type même du débat idéologique stérilisant. Le gouvernement n'a en effet pas seulement le Droit mais aussi le Devoir d'élaborer une politique de recherche. Partant de ce principe simple, je ne trouve pas scandaleux que des budgets importants, alloués sur la base d'appel d'offres nationaux (à côté ou en complément des programmes-cadres européens) encouragent les chercheurs à investir les champs jugés prioritaires par le gouvernement. Cette politique ne doit cependant pas asphyxier les domaines minoritaires ou en sommeil provisoire et, pour cela, les financements sur appel d'offre doivent s'additionner aux fonds récurrents et non pas les remplacer.

Un autre débat, typiquement français, oppose la recherche dite fondamentale et la recherche appliquée (dite "finalisée"). C'est, là aussi, une controverse obsolète. Beaucoup de chercheurs de ma génération (la quarantaine) ne se reconnaissent pas dans ces discussions qui opposent ceux qui veulent "défendre" la recherche fondamentale et ceux qui revendique une utilité sociale de la recherche scientifique. Est-ce beaucoup demander à des "fondamentalistes" de se préoccuper des retombées éventuelles de leur travaux ? Est-ce exiger beaucoup des "finalistes" que d'avoir un niveau académique convenable ? Il est vrai que rien, dans le cursus de nos jeunes savants, ne les prépare à la problématique de la valorisation. Mais c'est peut être ma formation de pharmacien industriel qui me rend particulièrement sensible à ce problème.

Il y aurait bien d'autres points à aborder et la place me manque pour le faire.

Ma seule crainte, finalement, c'est que le grand débat actuel sur l'avenir de la recherche scientifique en France ne se focalise que sur les questions de structures (grands organismes, relations organismes-université, recherche-industrie...) et sur celle des statuts. Les français sont spécialistes de ce genre de sujet tant ils prennent plaisir à la controverse portant sur les institutions. On passerait ainsi à côté de l'essentiel: qu'est ce que l'acte de chercher ? Comment l'exercer au mieux ?

Je voudrais terminer par une anecdote qui m'a réjoui en son temps et qui me rend globalement optimiste. Alors que jeune chercheur, je venais d'intégrer le CNRS, il avait été proposé aux recrues de ma "promotion" de suivre une formation d'une semaine dans un domaine étranger à leurs compétences d'origine. Une liste de 30 sujets nous avait été proposée et chacun était libre d'en proposer un sur la trente-et-unième ligne du formulaire. Spontanément; qu'ils fussent mathématiciens, biologistes, historiens ou autre, près de la moitié des chercheurs ont indiqué sur cette dernière ligne: philosophie des sciences, histoire des sciences ou épistémologie. C'était une façon de faire part de notre interrogation sur le métier de chercheur. Cela montre que la recherche ne se limite pas à la seule revendication d'une excellence disciplinaire mais procède d'une démarche intellectuelle singulière qui s'accompagne d'un questionnement permanent sur nous même. Le fait que ce soient des jeunes qui aient exprimé ainsi leurs doutes et leur questionnement est de bon augure pour l'avenir, lorsque des tabous et des murailles idéologiques devront tomber.

AI : Vous nous faites plaisir en disant cela, car c'est précisément un des objectifs de notre revue d'introduire un peu de philosophie des sciences (si le mot n'est pas trop fort) dans les diverses questions que nous examinons.

Pour en savoir plus
ICSN http://www.icsn.cnrs-gif.fr/
Le service de spectométrie de masse à l'ICSN http://www.icsn.cnrs-gif.fr/services/index.html. Voir aussi http://www.icsn.cnrs-gif.fr/services/masse/masse.html et http://www.icsn.cnrs-gif.fr/laprevote/index.html
Société française de spectrométrie de masse http://www.sfsm.info
American society for mass spectrometry" http://asms.org
MS-BIO http://www.mnhn.fr/mnhn/bpy/2DMS/proteomique.html



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