Encourageons les industriels
à assister plus souvent aux colloques scientifiques...
Peut-être verrait-on ainsi des trésors comme
celui-ci émerger plus souvent.
L'histoire est exemplaire. Il s'agit de celle d'un chercheur
visionnaire qui, à partir de 1985, poursuit l'idée
de réunir sur une même interface neurone vivant
et puce au silicium(1).
Coupler deux structures électriques si différentes
pour étudier le comportement de la première
grâce aux propriétés de la seconde...
Peter Fromherz (puisque c'est de lui qu'il s'agit) sait ce
qu'il veut. Malgré l'incrédulité de bon
nombre de ses collègues, ce chercheur tout d'abord
basé au département de physique de l'université
d'Ulm - puis à partir de 1995 à l'Institut Max
Planck près de Munich (département Membrane
et neurophysique) - fera de ce projet sa recherche phare.
Replaçons-nous 18 ans en arrière : tout cela
était loin d'être simple... Comment connecter
du vivant à de l'inerte... Et puis, quand bien même,
comment faire communiquer électriquement les deux systèmes
? Quelle structure devra avoir la région de contact
? Sans compter la difficulté de la prise en compte
des propriétés non linéaires de la jonction,
dues aux conductivités non-ohmiques et ioniques...
Mais
ce n'est pas le genre de difficultés qui arrêtent
ce biochimiste : "à partir d'une idée,
on ne sait jamais ce qui se démêlera vraiment
et c'est cela qui est passionnant". Et puis, il est
vrai que tant qu'une recherche n'est pas menée, on
ne peut en connaître l'aboutissement.
Résultat : en 1991, couplant une puce à une
cellule nerveuse, le savant montre qu'il est possible
de récupérer le signal électrique émis
par la cellule dans un transistor(2).
En 1995, il réussi l'opération inverse : mesurer
la réponse électrique d'un neurone à
une sollicitation électrique émanant de la puce(3).
La
consécration viendra en 2001 lorsqu'il franchit (avec
son collègue Günther Zeck) l'étape décisive
: la première communication dans les deux sens entre
deux neurones de limace de boue (Lymnaea stagnalis)
et un composant artificiel(4)
[voir
notre actualité du 28 août 2001]. Le tour
de force est d'avoir obtenu un réseau hybride véritablement
bouclé : un signal électrique partant de la
puce a été transmis au premier neurone, qui
l'a transmis au second neurone, ce dernier le renvoyant à
la puce, qui a pu elle-même l'enregistrer.
Fort de son succès,
le chercheur souhaite maintenant perfectionner le système
afin d'étudier de façon précise les réseaux
fonctionnels de neurones... A terme, il s'agit de mieux comprendre
les fonctions biologiques respectives des neurones, du tissu
nerveux et des réseaux neuronaux. Mais voilà,
cela suppose des innovations au niveau même de la puce,
afin notamment d'optimiser la précision de la capture
des signaux. S'il est vrai que les chercheurs ont développé
jusqu'à présent eux-mêmes leur système,
ils arrivent ici aux limites de ce qu'ils savent et peuvent
faire en microélectronique.
Qui d'autre qu'un industriel leader dans le domaine des semi-conducteurs
peut relever le défi ? Encore faut-il trouver la perle
rare qui accepte de prendre des risques. Dès l'année
2000, les contacts ont été pris avec Ulrich
Schumacher président d'Infineon Technologies AG, société
basée à Munich. Celui-ci est emballé
par ce partenariat public/privé. L'équipe du
Max Planck Institute dirigée par Peter Fromherz devient
donc associée scientifique du projet.
Il s'agit ici de passer d'une puce avec une disposition linéaire
de 128 senseurs-transistors (jouant le rôle de sondes)(5)
à un dispositif beaucoup plus dense, afin de capter
tous les signaux électriques des neurones, mêmes
les plus faibles (allant de 100 µvolts à 5 millivolts).
Un véritable défi technologique puisque, outre
le nombre de sondes, il faut que la distance entre chacune
d'elles soit inférieure au diamètre du neurone
qui, en général, mesure de 10 à 50 millièmes
de millimètres.
Qu'est-ce
qui pousse un industriel à dépenser des millions
d'euros pour étudier des cellules nerveuses de limaces
de boue ? Ulrich Schumacher aime expliquer que l'industrie
du semiconducteur vit des innovations et doit chercher des
applications qui vont au-delà des ordinateurs, du téléphone
portable et d'une électronique de divertissement. "La
santé est l'un des nouveaux domaines de pointe. La
puce que nous avons réussi à développer
fait partie d'un projet global de biotechnologie chez Infineon",
explique le dirigeant. A moyen terme, les neuropuces serviront
au développement de médicaments et au diagnostic
médical.
Si Ulrich Schumacher sait que le premier objectif
des chercheurs est de parvenir à une analyse améliorée
de processus fondamentaux, il pense aussi que le succès
- en termes économiques - ne peut venir que d'une étroite
relation entre recherche créative et méthodes
industrielles. "La recherche assure la capacité
d'innovation des branches industrielles. C'est la curiosité
qui conduit aux innovations, pas les plans commerciaux stratégiques.
Il faut laisser tout espace de liberté à la
recherche, savoir penser à long terme, de façon
multidimensionnelle, surtout en période de crise".
Le dirigeant appelait d'ailleurs récemment dans un
forum à un changement radical de vue en recherche industrielle,
prônant aussi la construction de réseaux de recherche
communs avec la recherche académique. Faut-il s'étonner
dès lors de la place innovante qu'occupe Infineon au
niveau international dans le royaume du semi-conducteur ?
Etudiant
le problème soulevé par l'équipe de Peter
Fromherz, les experts d'Infineon Technologies vont finalement
présenter en février 2003(6),
lors d'un colloque à San Fransisco, une puce à
technologie CMOS (Complementary Metal Oxide Semiconductor)
adaptée aux caractéristiques des neurones [voir
notre actualité du 26 avril 2003].
Mesurant 5 x 6 mm, celle-ci possède 128 x128 senseurs
par mm2, soit au total
quelque 16384 capteurs-transistors, chacun espacés
de 8 millièmes de millimètre. Un exploit car
ce nombre élevé de capteurs permet qu'au moins
l'un d'eux soit toujours disponible pour tout signal électrique
émis par le neurone vivant. Un circuit électronique
sophistiqué placé sous chaque capteur permet
d'amplifier les signaux électriques, extrêmement
faibles, des neurones (5 millivolts au maximum).
Une technologie jusqu'ici à peine concevable(7)
où chaque capteur peut enregistrer 2000 valeurs par
seconde. Celles-ci, transférées à un
système informatique, peuvent être ensuite
visualisées temporellement par imagerie couleur.
Tous les événements de communication et de
signalisation ayant eu lieu sur la neuropuce sont ainsi
observés et analysés par les chercheurs
En
pratique, les neurones individuels sont placés dans
une solution nutritive au-dessus du réseau de senseurs.
Dans ces conditions, et contrairement aux méthodes
classiques utilisées en neurophysiologie, les neurones
ne sont pas endommagés lors des mesures et restent
en vie. Ils peuvent se développer en réseaux.
Leur activité peut être observée de façon
continue pendant plusieurs semaines, ce qui permet d'analyser
leurs fonctions d'apprentissage, de traitement d'information
et de mise en mémoire. De premières
expériences ont montré que des coupes de cerveau
ou de neurones vivants pouvaient être posées
sans dommage sur la neuropuce. Avec
un tel système, les chercheurs peuvent désormais
voir comment des groupes associés de cellules nerveuses
réagissent sur une période spécifique
à une stimulation électrique ou à l'exposition
à certaines substances.
Des
applications potentielles en pharmacologie
Outre les disciplines en relation
avec l'étude du cerveau, cette neuropuce ouvre des
voies innovantes en pharmacologie. Elle pourra remplacer par
exemple des tests in vivo avec des animaux. A terme, on pourrait
par exemple analyser l'activité électrique d'un
réseau de neurones de rat, puis comparer les changements
éventuels observés lorsqu'il est baigné
dans un fluide contenant un médicament. Ceci fournirait
ainsi des indications précises sur les effets de la
molécule testée. Les tests pourront d'ailleurs
être effectués rapidement avec un très
grand nombre de composants. En premier lieu, on pense tout
naturellement à la production de médicaments
adaptés à la maladie d'Alzheimer ou de Parkinson.
On peut aussi évoquer le traitement des dépressions
nerveuses.
Nous n'en sommes pas encore
là. Pour l'instant la neuropuce n'a été
expérimentée que sur des cellules de cerveau
de limaces à l'Institut Max Planck. En tous cas, Infineon
va maintenant produire plusieurs milliers d'exemplaires de
sa neuropuce qui seront bientôt mis à la disposition
des chercheurs et des scientifiques du monde entier.
Notes :
(1) Idée
exposée lors de son exposé Brain on line
? The faisability of a Neuron-Silicon Jonction donné
lors du 20ème séminaire d'hiver "Molecules,
memory and information", tenu à Klosters (Suisse)
du 13 au 25 janvier 1985. 
(2) Voir notamment
A Neuron Silicon Jonction : A Retzius Cell of the Leech
on an Insulated Gate Field Effect Transistor, P. Fromherz
et al., Science n° 1952, pages 1290 à 1293, 1991.
(3) Silicon-Neuron
Junction: Capacitive Stimulation of an Individual Neuron on
a Silicon Chip, P. Fromherz, A. Stett, Physical Revue
Letter, n° 75, pages 1670à 1673, 1995.
(4)
Interfacing von Nervenzellen und Halbleiterchips - Auf
dem Weg zu Hirnchips und Neurocomputern ?, P. Fromherz,
Physikalische Blätter 57 n°2, pages 43 à 48,
2001.
Voir aussi : Interfacing a silicon chip to pairs of snail
neurons connected by electrical synapses, P. Fromhertz
et al., Biol. Cybern. n°84, pages 239 à 249,
2001.
Voir également : Non invasive neuroelectronic
interfacing with synaptically connected snail neurons immobilized
on a semiconductor chip, Günther Zeck & Peter
Fromherz, Proceedings of the National Academy of Science,
Vol. 98, n°18 du 28 août 2001, pages 10457 à
10462.
(5)
La disposition linéaire de 128 sondes a permis
au mieux l'analyse de différentes cellules mais ne
permet pas de déboucher sur une meilleure compréhension
de la coopérations entre neurones.
(6) A 128x128
Bio-sensor array for extracellular recording of neural activity,
par P. Fromherz B. Eversmann, M. Jenkner, C. Paulus, F. Hofmann,
R. Brederlow, B. Holzapfl, M. Brenner, M. Schreiter, R. Gabl,
P.Plehnert, M. Steinhauser, G. Eckstein, D. Schmitt-Landsiedel,
R. Thewes, article présenté à l'International
Solid State Circuits Conference (ISSCC) le 11 septembre 2003
à San Fransisco, Abstract
No. 12.6.
(7) Le rapport
signal/bruit dans la puce est proche des limites physiques
du système, explique Roland Thewes, ingénieur
chez Infineon.
Pour en savoir plus
Laboratoire de Peter Fromherz (Max-Planck-Institute for Biochemistry
- Département membrane et neurophysique : http://www.biochem.mpg.de/mnphys/
Communiqué de presse d'Infineon (11 février
2003) : http://www.infineon.com/news/press/302_042e.htm
Contact
fromherz@biochem.mpg.de
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